Gamma-sekretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 i kombination med cisplatin, vinblastin og temozolomid til behandling af patienter med tilbagevendende eller metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) tilbagevendende eller metastatisk melanom
• Alle patienter skal have målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1; målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres); hver læsion skal være > 10 mm, når den måles ved computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller kalibermåling ved klinisk undersøgelse; eller > 20 mm målt ved røntgen af ​​thorax; lymfeknuder skal være > 15 mm i kort akse, når de måles med CT eller MR
• Patienter kan have haft op til én tidligere systemisk behandling for tilbagevendende eller metastatisk sygdom, men kan ikke tidligere have været behandlet med cisplatin, vinblastin, temozolomid, dacarbazin eller en gamma-sekretasehæmmer; der skal være gået mindst 3 uger siden sidste dosis af systemisk terapi; for målrettet terapi med små molekyler skal der være gået mindst 5 halveringstider; der skal være gået mindst 6 uger, hvis den sidste kur omfattede carmustin (BCNU) eller mitomycin C eller et anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA4) antistof
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 12 måneder efter behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administration af RO4929097; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af RO4929097, skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

  • Patienter med regelmæssig menstruation
  • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
  • Kvinder, der har haft tubal ligering

• Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

  • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
  • Præ-pubertale kvinder; forælderen eller værgen for unge kvindelige patienter, der endnu ikke har startet menstruation, skal verificere, at menstruationen ikke er begyndt; hvis en ung kvindelig patient når menarche under undersøgelsen, skal hun betragtes som en kvinde i den fødedygtige alder fra det tidspunkt og frem
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter med tilgængelig tumor skal acceptere at gennemgå tumorbiopsier før og efter behandling

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 3 uger tidligere
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte hjernemetastaser er udelukket, medmindre hjernemetastaser er blevet resekeret eller vellykket behandlet med stereotaktisk radiokirurgi, og patienten har været fri for tilbagefald eller progression i centralnervesystemet (CNS) i 3 måneder
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede
• Prækliniske undersøgelser viser, at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og inducerer CYP3A4-enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; følgende lægemidler med stærkt potentiale for interaktion er ikke tilladt: indinavir, nelfinavir, ritonavir, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, nefazodon
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption
• Patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis A, B eller C, og som har en aktiv infektion, eller har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller skrumpelever er ikke berettigede
• Patienter med ukontrollerede elektrolytabnormiteter, herunder hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi, defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkeligt elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes eller andre væsentlige hjertearytmier bortset fra kronisk, stabil atrieflimren, der kræver antiarytmika eller anden medicin, der er kendt for at forlænge korrigeret QT-interval (QTc); psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav; patienter kan have haft en anden cancer, men der skal være overbevisende klinisk bevis for, at melanomet er den sygdom, der kræver terapeutisk intervention
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• HIV-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Kardiovaskulær: baseline QTc > 450 msek (mand) eller QTc > 470 msek (kvinde)
• Patienter, der ikke er kommet sig til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse