Inibitore della via di segnalazione Gamma-secretasi/Notch RO4929097 in combinazione con cisplatino, vinblastina e temozolomide nel trattamento di pazienti con melanoma ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un melanoma ricorrente o metastatico confermato istologicamente o citologicamente dal Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1; malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare); ogni lesione deve essere > 10 mm quando misurata mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o misurazione con calibro mediante esame clinico; o > 20 mm se misurato mediante radiografia del torace; i linfonodi devono essere > 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM
• I pazienti possono aver ricevuto fino a una precedente terapia sistemica per malattia ricorrente o metastatica, ma non possono essere stati precedentemente trattati con cisplatino, vinblastina, temozolomide, dacarbazina o un inibitore della gamma-secretasi; devono essere trascorse almeno 3 settimane dall'ultima dose di terapia sistemica; per la terapia mirata a piccole molecole devono essere trascorse almeno 5 emivite; devono essere trascorse almeno 6 settimane se l'ultimo regime comprendeva carmustina (BCNU) o mitomicina C o un anticorpo anti-citotossico T-linfocita antigene 4 (CTLA4)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione di RO4929097; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

  • Pazienti con mestruazioni regolari
  • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione
  • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

• Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

  • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
  • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun periodo mestruale) per 24 mesi consecutivi
  • femmine in età prepuberale; il genitore o il tutore delle giovani pazienti che non hanno ancora iniziato le mestruazioni dovrebbe verificare che le mestruazioni non siano iniziate; se una giovane paziente raggiunge il menarca durante lo studio, allora deve essere considerata una donna in età fertile da quel momento in poi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti con tumore accessibile devono accettare di sottoporsi a biopsie tumorali pre e post trattamento

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note sono esclusi a meno che le metastasi cerebrali non siano state resecate o trattate con successo con radiochirurgia stereotassica e il paziente non sia stato affetto da recidiva o progressione del sistema nervoso centrale (SNC) per 3 mesi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso il warfarin sodico (Coumadin®) non sono idonei
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del CYP3A4 e un induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; i seguenti farmaci con un forte potenziale di interazione non sono consentiti: indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti che sono sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C e hanno un'infezione attiva o hanno una storia di malattia epatica, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili
• I pazienti con anomalie elettrolitiche non controllate tra cui ipocalcemia, ipomagnesemia, iponatremia, ipofosfatemia o ipokaliemia, definite come inferiori al limite inferiore della norma per l'istituto, nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti sono esclusi da questo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, anamnesi di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative diverse dalla fibrillazione atriale cronica e stabile che richiedono antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT corretto (QTc); malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto degli obblighi di studio; i pazienti possono aver avuto un altro tumore, ma devono esserci prove cliniche convincenti che il melanoma sia la malattia che richiede un intervento terapeutico
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Cardiovascolare: QTc basale > 450 msec (maschi) o QTc > 470 msec (femmine)
• I pazienti che non si sono ripresi a tossicità di grado 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) correlati alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio