Inhibiteur de la voie de signalisation gamma-sécrétase/notch RO4929097 en association avec le cisplatine, la vinblastine et le témozolomide dans le traitement des patients atteints de mélanome récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un mélanome récurrent ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement par le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 ; une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) ; chaque lésion doit être > 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou mesure au pied à coulisse par examen clinique ; ou > 20 mm lorsque mesuré par radiographie thoracique ; les ganglions lymphatiques doivent être > 15 mm dans l'axe court lorsqu'ils sont mesurés par CT ou IRM
• Les patients peuvent avoir eu jusqu'à un traitement systémique antérieur pour une maladie récurrente ou métastatique, mais ne peuvent pas avoir été traités auparavant avec du cisplatine, de la vinblastine, du témozolomide, de la dacarbazine ou un inhibiteur de la gamma-sécrétase ; au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis la dernière dose de traitement systémique ; pour la thérapie ciblée par petites molécules, au moins 5 demi-vies doivent s'être écoulées ; au moins 6 semaines doivent s'être écoulées si le dernier régime comprenait de la carmustine (BCNU) ou de la mitomycine C ou un anticorps anti-cytotoxique T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration de RO4929097 ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène de RO4929097

• Les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

  • Patientes ayant des règles régulières
  • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
  • Femmes ayant subi une ligature des trompes

• Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

  • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
  • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
  • Femelles pré-pubères ; le parent ou le tuteur des jeunes patientes qui n'ont pas encore commencé leurs menstruations doit vérifier que les menstruations n'ont pas commencé ; si une jeune patiente atteint ses premières règles au cours de l'étude, elle doit être considérée comme une femme en âge de procréer à partir de ce moment
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients atteints d'une tumeur accessible doivent accepter de subir des biopsies tumorales avant et après le traitement

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 3 semaines plus tôt
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues sont exclus à moins que les métastases cérébrales aient été réséquées ou traitées avec succès par radiochirurgie stéréotaxique et que le patient n'ait pas présenté de récidive ou de progression du système nerveux central (SNC) pendant 3 mois
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles
• Des études précliniques indiquent que RO4929097 est un substrat du CYP3A4 et un inducteur de l'activité enzymatique du CYP3A4 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; les médicaments à fort potentiel d'interaction suivants ne sont pas autorisés : indinavir, nelfinavir, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, néfazodone
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale
• Les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Les patients qui sont sérologiquement positifs pour l'hépatite A, B ou C, et qui ont une infection active, ou qui ont des antécédents de maladie du foie, d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose ne sont pas éligibles
• Les patients présentant des anomalies électrolytiques non contrôlées, y compris l'hypocalcémie, l'hypomagnésémie, l'hyponatrémie, l'hypophosphatémie ou l'hypokaliémie, définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, des antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes autres que la fibrillation auriculaire chronique et stable qui nécessitent des antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT corrigé (QTc); maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ; les patients peuvent avoir eu un autre cancer, mais il doit y avoir des preuves cliniques convaincantes que le mélanome est la maladie nécessitant une intervention thérapeutique
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Cardiovasculaire : QTc initial > 450 msec (homme) ou QTc > 470 msec (femme)
• Les patients qui n'ont pas récupéré de toxicités de grade 2 <Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) liées à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude