Inhibitor szlaku sygnałowego gamma-sekretazy/Notch RO4929097 w połączeniu z cisplatyną, winblastyną i temozolomidem w leczeniu pacjentów z czerniakiem nawrotowym lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego nawrotu lub przerzutów czerniaka Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1; mierzalna choroba jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania); każda zmiana musi mieć > 10 mm, gdy jest mierzona za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub pomiaru suwmiarką w badaniu klinicznym; lub > 20 mm mierzone na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej; węzły chłonne muszą mieć > 15 mm w osi krótkiej, mierzone za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego
• Pacjenci mogli mieć wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową z powodu nawrotu lub przerzutów choroby, ale nie mogli być wcześniej leczeni cisplatyną, winblastyną, temozolomidem, dakarbazyną ani inhibitorem gamma-sekretazy; muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie od ostatniej dawki terapii ogólnoustrojowej; w przypadku terapii ukierunkowanej na małe cząsteczki musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania; musi upłynąć co najmniej 6 tygodni, jeśli ostatni schemat obejmował karmustynę (BCNU) lub mitomycynę C lub przeciwciało przeciw cytotoksycznemu antygenowi limfocytów T 4 (CTLA4)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy w danej instytucji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu i przez 12 miesięcy po uczestnictwie w badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni iw ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki RO4929097 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie wykonywany co 4 tygodnie, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania w okresie 24 godzin przed podaniem RO4929097; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem RO4929097 badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097

• Pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

  • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
  • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
  • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

• Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

  • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
  • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
  • Samice przed okresem dojrzewania; rodzic lub opiekun młodych pacjentek, które jeszcze nie zaczęły miesiączkować, powinien sprawdzić, czy miesiączka się nie rozpoczęła; jeśli młoda pacjentka osiągnie pierwszą miesiączkę w trakcie badania, to od tego momentu należy ją uważać za kobietę mogącą zajść w ciążę
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci z dostępnym guzem muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza przed i po leczeniu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni, chyba że przerzuty do mózgu zostały usunięte lub skutecznie leczone za pomocą radiochirurgii stereotaktycznej, a pacjent był wolny od nawrotu lub progresji ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez 3 miesiące
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 lub innych środków użytych w badaniu
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem CYP3A4 i induktorem aktywności enzymu CYP3A4; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; niedozwolone są następujące leki o silnym potencjale interakcji: indynawir, nelfinawir, rytonawir, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C, z aktywną infekcją lub chorobą wątroby, innymi postaciami zapalenia wątroby lub marskością w wywiadzie nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami elektrolitowymi, w tym hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią, hipofosfatemią lub hipokaliemią, zdefiniowanymi jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, torsades de pointes w wywiadzie lub inne istotne zaburzenia rytmu serca inne niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków, które wymagają leków przeciwarytmicznych lub innych leków znanych wydłużyć skorygowany odstęp QT (QTc); choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania; pacjenci mogli mieć inny nowotwór, ale muszą istnieć przekonujące dowody kliniczne, że czerniak jest chorobą wymagającą interwencji terapeutycznej
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Układ sercowo-naczyniowy: wyjściowy odstęp QTc > 450 ms (mężczyźni) lub QTc > 470 ms (kobiety)
• Do udziału w tym badaniu nie kwalifikują się pacjenci, u których objawy toksyczności stopnia < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 związane z wcześniejszą terapią nie powróciły