Inibidor da Via de Sinalização Gama-secretase/Notch RO4929097 em Combinação com Cisplatina, Vinblastina e Temozolomida no Tratamento de Pacientes com Melanoma Recorrente ou Metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter melanoma recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1; doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado); cada lesão deve ter > 10 mm quando medida por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou medida do paquímetro por exame clínico; ou > 20 mm na radiografia de tórax; os gânglios linfáticos devem ter > 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM
• Os pacientes podem ter feito até uma terapia sistêmica prévia para doença recorrente ou metastática, mas não podem ter sido tratados anteriormente com cisplatina, vinblastina, temozolomida, dacarbazina ou um inibidor de gama-secretase; pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde a última dose da terapia sistêmica; para terapia direcionada a moléculas pequenas, pelo menos 5 meias-vidas devem ter decorrido; pelo menos 6 semanas devem ter se passado se o último regime incluiu carmustina (BCNU) ou mitomicina C ou um anticorpo anti-antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA4)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de RO4929097; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar RO4929097, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

  • Pacientes com menstruação regular
  • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
  • Mulheres que fizeram laqueadura

• Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

  • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
  • A paciente é medicamente confirmada como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
  • Mulheres pré-púberes; o pai ou tutor de pacientes jovens do sexo feminino que ainda não começaram a menstruação deve verificar se a menstruação ainda não começou; se uma jovem paciente do sexo feminino atingir a menarca durante o estudo, então ela deve ser considerada como uma mulher com potencial para engravidar a partir desse momento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Pacientes com tumor acessível devem concordar em se submeter a biópsias tumorais pré e pós-tratamento

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas são excluídos, a menos que as metástases cerebrais tenham sido ressecadas ou tratadas com sucesso com radiocirurgia estereotáxica e o paciente esteja livre de recorrência ou progressão do sistema nervoso central (SNC) por 3 meses
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao RO4929097 ou outros agentes utilizados no estudo
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do CYP3A4 e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; os seguintes medicamentos com forte potencial de interação não são permitidos: indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, cetoconazol, nefazodona
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes sorologicamente positivos para hepatite A, B ou C e com infecção ativa ou histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose não são elegíveis
• Pacientes com anormalidades eletrolíticas não controladas, incluindo hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia, definidas como menos do que o limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação adequada de eletrólitos, são excluídos deste estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, história de torsades de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas que não sejam fibrilação atrial crônica e estável que requeiram antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT corrigido (QTc); doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo; os pacientes podem ter tido outro câncer, mas deve haver evidência clínica convincente de que o melanoma é a doença que requer intervenção terapêutica
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Cardiovascular: QTc basal > 450 ms (homem) ou QTc > 470 ms (mulher)
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades de grau 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo