Inhibitor signální dráhy gama-sekretázy/Notch RO4929097 v kombinaci s cisplatinou, vinblastinem a temozolomidem při léčbě pacientů s recidivujícím nebo metastatickým melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo metastatický melanom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1; měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán); každá léze musí být > 10 mm při měření počítačovou tomografií (CT), magnetickou rezonancí (MRI) nebo měřením posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo > 20 mm při měření rentgenem hrudníku; lymfatické uzliny musí být > 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI
• Pacienti mohli mít až jednu předchozí systémovou léčbu rekurentního nebo metastatického onemocnění, ale nemohli být dříve léčeni cisplatinou, vinblastinem, temozolomidem, dakarbazinem nebo inhibitorem gama-sekretázy; od poslední dávky systémové terapie musí uplynout alespoň 3 týdny; pro cílenou terapii malými molekulami musí uplynout alespoň 5 poločasů; musí uplynout alespoň 6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval karmustin (BCNU) nebo mitomycin C nebo protilátku proti cytotoxickému T-lymfocytovému antigenu 4 (CTLA4)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ženy ve fertilním věku a muži musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie v období 24 hodin před podáním RO4929097; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním RO4929097 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097.

• Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

  • Pacientky s pravidelnou menstruací
  • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
  • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

• Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

  • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
  • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
  • Prepubertální ženy; rodič nebo opatrovník mladých pacientek, které ještě nezačaly menstruovat, by si měli ověřit, že menstruace ještě nezačala; pokud mladá pacientka během studie dosáhne menarche, pak je od této doby považována za ženu ve fertilním věku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti s dostupným nádorem musí souhlasit s tím, že podstoupí biopsie nádoru před a po léčbě

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 3 týdny
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti se známými mozkovými metastázami jsou vyloučeni, pokud nebyly mozkové metastázy resekovány nebo úspěšně léčeny stereotaktickou radiochirurgií a pacient byl bez recidivy nebo progrese centrálního nervového systému (CNS) po dobu 3 měsíců
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem CYP3A4 a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; následující léky se silným potenciálem interakce nejsou povoleny: indinavir, nelfinavir, ritonavir, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci
• Pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C a mají aktivní infekci nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí.
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanými abnormalitami elektrolytů včetně hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatémie nebo hypokalémie, které jsou definovány jako nižší než spodní hranice normálu pro instituci, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, anamnéza torsades de pointes nebo jiné významné srdeční arytmie jiné než chronická, stabilní fibrilace síní, které vyžadují antiarytmika nebo jiné známé léky prodloužit korigovaný QT interval (QTc); psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků; pacienti mohli mít jinou rakovinu, ale musí existovat přesvědčivé klinické důkazy, že melanom je onemocnění vyžadující terapeutickou intervenci
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou způsobilí; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Kardiovaskulární: výchozí QTc > 450 ms (muži) nebo QTc > 470 ms (ženy)
• Pacienti, kteří se neuzdravili na < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicity 2. stupně související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii