GSK2248761 在接受过抗逆转录病毒治疗的 NNRTI 耐药 HIV 感染受试者中的剂量探索研究 (SONNET)
2017年10月12日 更新者：ViiV Healthcare
一项在 HIV-1 感染抗逆转录病毒治疗中选择每日一次口服剂量 GSK2248761 的 2b 期研究对非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 耐药的成人进行选择
这项为期 48 周的 2b 期研究在 150 名接受过 HIV-1 感染的抗逆转录病毒治疗的成年受试者中进行，包括 GSK2248761 的剂量范围评估，盲法剂量为 100 mg 和 200 mg，每天一次，对照组为开放标签依曲韦林 (ETV)每天两次 200 毫克。
所有三组的背景 ART 均为地瑞那韦/利托那韦 (DRV/r) 600 mg/100 mg 每天两次加上 raltegravir (RAL) 400 mg 每天两次。
将评估抗病毒活性、安全性、PK 和病毒耐药性的发展。
研究概览
详细说明
研究 SGN113399 是一项 2b 期随机、部分盲法、多中心、平行组、剂量范围研究，将在 HIV-1感染、有 ART 经验且有 NNRTI 耐药记录的成年人中进行。
至少 150 名受试者将以 1:1:1 的比例随机分配至两种 GSK2248761 剂量中的一种或含有 ETV 的对照方案（每组 50 名受试者）；所有受试者还将接受地瑞那韦/利托那韦和拉替拉韦。 该试验将部分设盲，即受试者接受 GSK2248761，而研究人员将不知道他们接受的剂量。 受试者不会不知道他们是否接受 GSK2248761 或 ETV。
随机化将按以下方式分层：
- 筛选时的 HIV-1 VL，<50,000 拷贝/mL 或 >/50,000 拷贝/mL，以及
- 达芦那韦敏感性（筛选表型倍数变化 <7 或 >/7 至 20）
背景 ART 将以开放标签进行管理。
主要终点分析将在所有受试者完成第 16 周后进行。 GSK2248761 的最佳剂量将由第 16 周的分析确定；在完成第 24 周后，将使用对所有受试者的分析来确认该剂量选择。 如果 GSK2248761 的驱动剂量选择具有明确的功效、安全性或耐受性优势，则在所有受试者完成第 24 周后，所有接受 GSK2248761 非选择剂量的受试者将在剂量确认后切换为所选剂量。 如果不能根据疗效、安全性或耐受性的客观测量来区分剂量，则两种剂量都将持续到第 48 周。
第 48 周后，所有受试者都将有望在当地获得所有市售 ART。
在 48 周的研究期间，不允许切换背景 ART（DRV/r 和 RAL）或测试剂或对照（GSK2248761 和 ETV）。
研究终点/评估 将对受试者进行评估，其中包括基线人口统计学、疾病特征、药物遗传学 (PGx) 和安全性（实验室和临床评估）。 还将对研究的安全性、有效性、病毒学、免疫学和 PK 进行评估。
主要终点将是第 16 周时 HIV-1 RNA <50copies/mL 的受试者比例。 剂量选择将主要基于抗病毒活性和耐受性以及免疫学、安全性、病毒学耐药性和 PK 措施。 来自第 24 周分析的数据将用于确认剂量选择。
ViiV Healthcare 是这项研究的新赞助商，葛兰素史克正在更新系统以反映赞助商的变化
研究类型
介入性
注册 (实际的)
30
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5B 1L6
- GSK Investigational Site
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H3G 1A4
- GSK Investigational Site
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Montreal、Quebec、加拿大、H2L 4P9
- GSK Investigational Site
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Montreal、Quebec、加拿大、H2X 2P4
- GSK Investigational Site
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Lombardia
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Milano、Lombardia、意大利、20127
- GSK Investigational Site
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Monza、Lombardia、意大利、20052
- GSK Investigational Site
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Bruxelles、比利时、1000
- GSK Investigational Site
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Liege、比利时、4000
- GSK Investigational Site
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Bucharest、罗马尼亚、021105
- GSK Investigational Site
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Bucharest、罗马尼亚、030303
- GSK Investigational Site
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Constanta、罗马尼亚、900709
- GSK Investigational Site
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- GSK Investigational Site
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85012
- GSK Investigational Site
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California
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Bakersfield、California、美国、93301
- GSK Investigational Site
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Beverly Hills、California、美国、90211
- GSK Investigational Site
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Fresno、California、美国、93721
- GSK Investigational Site
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Long Beach、California、美国、90813
- GSK Investigational Site
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Los Angeles、California、美国、90069
- GSK Investigational Site
-
San Francisco、California、美国、94115
- GSK Investigational Site
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District of Columbia
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Washington, D.C.、District of Columbia、美国、20007
- GSK Investigational Site
-
Washington, D.C.、District of Columbia、美国、20009
- GSK Investigational Site
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Florida
-
Fort Lauderdale、Florida、美国、33316
- GSK Investigational Site
-
Fort Lauderdale、Florida、美国、33308
- GSK Investigational Site
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Fort Pierce、Florida、美国、34982
- GSK Investigational Site
-
Orlando、Florida、美国、32804
- GSK Investigational Site
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Massachusetts
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Springfield、Massachusetts、美国、01107
- GSK Investigational Site
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64106
- GSK Investigational Site
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New Jersey
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Hillsborough、New Jersey、美国、08844
- GSK Investigational Site
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Newark、New Jersey、美国、07102
- GSK Investigational Site
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New Mexico
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Santa Fe、New Mexico、美国、87505
- GSK Investigational Site
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New York
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New York、New York、美国、10003
- GSK Investigational Site
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Stony Brook、New York、美国、11794
- GSK Investigational Site
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The Bronx、New York、美国、10467
- GSK Investigational Site
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Valhalla、New York、美国、10595
- GSK Investigational Site
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27514
- GSK Investigational Site
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Charlotte、North Carolina、美国、28209
- GSK Investigational Site
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97210
- GSK Investigational Site
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Texas
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Austin、Texas、美国、78705
- GSK Investigational Site
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Dallas、Texas、美国、75246
- GSK Investigational Site
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Fort Worth、Texas、美国、76104
- GSK Investigational Site
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Longview、Texas、美国、75605
- GSK Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 大于或等于 18 岁的 HIV-1 感染成人。 如果女性符合以下条件，则有资格进入和参与研究：(1) 无生育能力，(2) 有生育能力且在筛选和第 1 天妊娠试验呈阴性，并且同意在研究期间使用方案规定的节育方法.
- 筛查血浆 HIV-1 RNA 大于或等于 400 拷贝/mL 的 HIV-1 感染
- 以前接受或目前接受抗逆转录病毒疗法 (HAART) 治疗 HIV-1 感染（患者可能在筛选时停止抗逆转录病毒治疗）
- 通过筛选基因型发现 HIV-1 具有 NNRTI 抗性（定义为存在至少 1 个 NNRTI 抗性相关突变）
排除标准：
- 任何预先存在的身体或精神状况（包括药物滥用障碍），研究者认为这些状况可能会干扰受试者遵守给药时间表和/或方案评估的能力或可能危及受试者的安全
- 研究者认为可能会干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄或使受试者无法口服药物的任何情况
- 目前正在哺乳的妇女
- 任何疾病和预防控制中心 (CDC) 活动的 C 类疾病的证据 [CDC, 1993]，但不需要全身治疗的皮肤卡波西肉瘤除外
- 在过去 6 个月内有持续或临床相关肝炎的病史，包括慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（HBsAg 阳性）。 不会排除患有慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的无症状个体，但研究者必须仔细评估是否需要针对 HCV 感染的特定疗法；必须排除在研究的随机部分期间预计需要此类治疗的受试者
- 伴或不伴肝炎病毒合并感染的肝硬化病史
- 持续或临床相关的胰腺炎
- 以下心脏病史：心肌梗塞、充血性心力衰竭、肥厚性心肌病、持续性室性心动过速
- 个人或已知的 QT 间期延长综合征家族史
- 对研究药物或其成分过敏或不耐受的历史或存在，或者药物或其他过敏的历史，在主要研究者看来，禁忌他们的参与。 此外，如果在 PK 取样期间使用肝素，则不应纳入对肝素敏感或肝素诱导的血小板减少症的受试者
- 具有以下任何一项的 HIV-1 基因型结果将被排除：(1) 任何显示 Y181 突变的病毒筛选基因型与任何其他 NNRTI 抗性相关突变的组合，(2) 任何显示 Y181I 或 Y188L 病毒的筛选基因型单独或与任何其他 NNRTI 抗性相关突变联合使用
- 具有以下任何一项的 HIV-1 表型结果将被排除：(1) 任何显示依曲韦林倍数变化 > 10 的病毒筛选表型，(2) 任何显示地瑞那韦倍数变化 > 20 的病毒筛选表型，(3) 任何筛选表型病毒显示 raltegravir 倍数变化 >1.5
- 筛选时的任何急性实验室异常，研究者认为，这将排除受试者参与研究化合物的研究。 筛选时任何经过验证的 4 级实验室异常都会将受试者排除在研究参与之外，除非研究者可以对实验室结果提供令人信服的解释并获得医疗监督员的同意
- 筛选时的以下任何实验室值：(1) 通过 Cockroft-Gault 方法，肌酐清除率 <50 mL/min，(2) 丙氨酸转氨酶 (ALT) 大于或等于 ULN 的 5 倍。 ALT >2xULN 但 <5xULN 的受试者可以参加研究，如果研究者和 GSK 医疗监测员认为实验室异常不会干扰研究程序或危及受试者安全，(3) 丙氨酸转氨酶 (ALT) 大于或等于 3xULN 且胆红素大于或等于 1.5xULN（直接胆红素 >35%
- 筛查心电图 (ECG) 的任何临床显着发现，特别是（允许单次重复以确定资格）：(1) 心率 <45 和 >100bpm（男性），<50 和 >100bpm（女性）；注意：可以在 30 分钟内重新检查 100 至 110 BPM 的心率以验证是否合格，(2) QRS 持续时间 >120 毫秒，(3) QTc 间期 >450 毫秒，(4) 非持续（大于或等于连续 3 次）搏动）或持续性室性心动过速，(5) 窦性停搏 >2.5 秒，(6) 2 度（II 型）或更高级别的 AV（房室）传导阻滞，(7) WPW（Wolff-Parkinson-White）综合征的证据（心室预激), (8) 病理性 Q 波（定义为 Q 波 >40 毫秒或深度 >0.4 mV，(9) 研究者认为会影响受试者安全的任何其他异常
- 在筛选前 28 天内使用以下任何药物治疗，或在研究期间预期需要这些药物：(1) 放射治疗或细胞毒性化疗药物，(2) 免疫调节剂（如全身性皮质类固醇、白细胞介素或干扰素);注意：使用短期（<7 天）类固醇逐渐减量和吸入皮质类固醇的受试者有资格入组，(3) 任何具有体外抗 HIV-1 活性记录的非方案指定药物
- 筛查前 90 天内接受过 HIV-1 免疫治疗疫苗治疗
- 在筛选前的 28 天或 5 个半衰期内，或实验药物或疫苗生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）内收到实验药物和/或疫苗
- 在首次 IP 给药前 28 天内进行免疫接种
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：GSK2248761 100 毫克 OAD
与地瑞那韦/利托那韦 BID 和雷替拉韦 BID 联合使用
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1 粒 100 毫克胶囊 OAD 加上匹配的安慰剂
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实验性的：GSK2248761 200 毫克 OAD
与地瑞那韦/利托那韦 BID 和雷替拉韦 BID 联合使用
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2 100 毫克胶囊 OAD
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有源比较器：依曲韦林
与地瑞那韦/利托那韦 BID 和雷替拉韦 BID 联合使用
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每天两次 2 100 毫克片剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 16 周时人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 核糖核酸 (RNA) <50 拷贝/毫升 (/mL) 的参与者百分比
大体时间：在第 16 周
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收集用于定量 HIV-1 RNA 的血浆。
第 16 周时 HIV-1 RNA <50 拷贝/mL 的参与者的百分比已经呈现。
使用实时 NucliSens EasyQ HIV-1 测定法 (bioMerieux) 对 2 ml 血浆进行测定，该测定法能够通过对标准测定法进行三种修改来定量低至 2.5 c/mL：15 微升 (µl) 提取的洗脱液，20 µl引物和 5 µl 2X 酶代替标准试剂盒体积。
经过验证的测定结合了用于检测的分子信标。
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在第 16 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现治疗紧急不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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AE 定义为研究治疗开始后试验过程中发生的任何不良医学事件。
因此，不良事件是与研究药物的使用暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论是否被认为与研究药物相关。
SAE 是指在任何剂量下都会导致死亡、危及生命、需要住院或延长住院时间或导致残疾/无能力以及先天性异常/出生缺陷的任何不良医学事件。
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直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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具有 3 级或 4 级治疗紧急 (TE) 毒性的异常临床化学实验室数据的参与者人数
大体时间：直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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如果毒性大于基线等级，并且强度在基线后发展或增加（并且在最后一次 IP 剂量之前），则认为毒性是 TE。
用于分级成人和儿童不良事件严重程度的获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 毒性量表 1.0 版用于分级，即
3 级 = 严重和 4 级 = 可能危及生命。
已呈现具有值的类别。
不允许与毒性相关的 IP 剂量减少。
IP 和背景抗逆转录病毒疗法 (ART) 在医学上适当时尽快重新开始；一般来说，停药后不超过 14] 天（除非 3 级或 4 级毒性持续存在）。
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直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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具有 3 级或 4 级 TE 毒性的异常血液学实验室数据的参与者人数
大体时间：直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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如果毒性大于基线等级，并且强度在基线后发展或增加（并且在最后一次 IP 剂量之前），则认为毒性是 TE。
血液学参数包括血红蛋白、中性粒细胞总数和白细胞 (WBC) 计数。
已呈现具有值的类别。
3 级 = 严重和 4 级 = 可能危及生命。
不允许与毒性相关的 IP 剂量减少。
IP 和背景 ART 在医学上适当时尽快重启；一般来说，停药后不超过 14] 天（除非 3 级或 4 级毒性持续存在）。
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直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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转换 GSK2248761 之前血浆 HIV-1 RNA 的基线变化
大体时间：基线（第 1 天）和第 2、4、8、12 和 16 周
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转换被定义为参与者的 ART 方案中的任何 ART 替代或添加。
在第一次评估 HIV-1 RNA 的治疗就诊之前，根据协议允许的任何 ART 转换被确定为必要并记录在案，而不会受到处罚。
但是，在做出转换决定时，任何根据方案不允许进行 ART 转换或根据方案允许进行 ART 转换且病毒载量 >=50 拷贝/mL 的参与者从该点开始计为无反应者在转换之前收集的所有没有病毒载量测量的评估窗口。
相对于基线的变化计算为（观察值 - 基线值）。
基线是第 1 天。
单位为log10拷贝每毫升（log10 copies/mL）。
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基线（第 1 天）和第 2、4、8、12 和 16 周
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转换 GSK2248761 后血浆 HIV-1 RNA 相对于基线的变化
大体时间：基线（第 1 天）和转换后第 1、2、4 周，停药和随访第 4、8、12 周
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转换被定义为参与者的 ART 方案中的任何 ART 替代或添加。
在第一次评估 HIV-1 RNA 的治疗就诊之前，根据协议允许的任何 ART 转换被确定为必要并记录在案，而不会受到处罚。
但是，在做出转换决定时，任何根据方案不允许进行 ART 转换或根据方案允许进行 ART 转换且病毒载量 >=50 拷贝/mL 的参与者从该点开始计为无反应者在转换之前收集的所有没有病毒载量测量的评估窗口。
从基线的变化计算为（观察值 - 基线值）。
基线是第 1 天。
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基线（第 1 天）和转换后第 1、2、4 周，停药和随访第 4、8、12 周
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经历疾病进展（HIV 相关疾病、艾滋病和死亡）的参与者人数
大体时间：直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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临床 DP 被定义为从基线 HIV 疾病状态的进展：基线 A 类到疾病控制和预防中心 (CDC) B 类事件，基线 A 类到 CDC C 类事件，基线 B 类到 CDC C 类事件，基线 C 类到新的 CDC C 类事件或基线 A、B 或 C 类死亡。
A 类包括一种或多种情况，如无症状 HIV 感染、持续性全身性淋巴结肿大和急性（原发性）HIV 感染伴有伴随疾病的青少年或成人（>13 岁）有 HIV 感染记录。
B类包括细菌性血管瘤病、念珠菌病、口咽（鹅口疮）、念珠菌病、外阴阴道病；持续性、频繁性、口腔性、带状疱疹等 C 类包括 AIDS 监测病例定义中列出的临床病症，如支气管、气管或肺的念珠菌病、念珠菌病、食管、宫颈癌、球孢子菌病、播散性或肺外感染等。
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直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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切换 GSK2248761 后 CD4+ 细胞计数的绝对值
大体时间：基线（第 1 天）和转换后第 1、2、4 周，停药和随访第 4、8、12 周
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CD4 是 HIV 病毒的受体。
艾滋病参与者免疫系统的大部分损害是由病毒破坏 CD4+ 淋巴细胞造成的。
GSK2248761 转换后 CD4+ 细胞计数的绝对值已呈现。
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基线（第 1 天）和转换后第 1、2、4 周，停药和随访第 4、8、12 周
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转换 GSK2248761 之前 CD4+ 细胞计数相对于基线的变化
大体时间：基线（第 1 天）和第 2、4、8、12 和 16 周
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CD4 是 HIV 病毒的受体。
艾滋病患者免疫系统的大部分损害是由于病毒对 CD4+ 淋巴细胞的破坏造成的。
相对于基线的变化计算为（观察值 - 基线值）。
基线是第 1 天的值。
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基线（第 1 天）和第 2、4、8、12 和 16 周
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切换 GSK2248761 后 CD4+ 细胞计数相对于基线的变化
大体时间：基线（第 1 天）和转换后第 1、2、4 周，停药和随访第 4、8、12 周
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CD4 是 HIV 病毒的受体。
艾滋病患者免疫系统的大部分损害是由于病毒对 CD4+ 淋巴细胞的破坏造成的。
相对于基线的变化计算为（观察值 - 基线值）。
基线是第 1 天的值。
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基线（第 1 天）和转换后第 1、2、4 周，停药和随访第 4、8、12 周
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因不良事件而停止治疗的参与者人数
大体时间：直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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AE 定义为参与者在时间上与使用医药产品相关的任何不良医疗事件，无论是否被认为与医药产品相关。
因此，AE 可以是任何不利的和意外的体征（包括异常的实验室发现）、症状或疾病（新的或恶化的）在时间上与医药产品的使用相关。
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直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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具有潜在严重关注值 (PCI) 的心电图 (ECG) 参与者人数
大体时间：直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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已提供 PCI 心电图高于 480 的参与者人数。
在第 1 天进行两次心电图检查，间隔至少 5 分钟，并在第一次给药前约 1 小时以半仰卧位休息 5 分钟后进行。
其他就诊时的 ECG 评估在给药后获得，优选在给药后 2 小时进行。
使用了自动计算心率并测量 PR、QRS、QT 和校正 QT (QTc) 间隔的 ECG 机器。
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直至随访，即最后一次研究访问后 2-4 周（由于提前终止，最后一次访问于 2011 年 7 月 19 日）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2010年10月5日
初级完成 (实际的)
2011年7月19日
研究完成 (实际的)
2011年7月19日
研究注册日期
首次提交
2010年9月9日
首先提交符合 QC 标准的
2010年9月9日
首次发布 (估计)
2010年9月13日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年11月17日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年10月12日
最后验证
2017年10月1日
更多信息
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