Studio di determinazione della dose di GSK2248761 in soggetti con esperienza di terapia antiretrovirale con infezione da HIV resistente agli NNRTI (SONNET)

Criterio di inclusione:

• Adulti con infezione da HIV-1 maggiore o uguale a 18 anni di età. Le donne sono idonee a entrare e partecipare allo studio se è (1) potenziale non fertile, (2) potenziale fertile con test di gravidanza negativo allo screening e al giorno 1 e accetta di utilizzare metodi di controllo delle nascite specificati dal protocollo durante lo studio .
• Infezione da HIV-1 con HIV-1 RNA plasmatico di screening maggiore o uguale a 400 copie/mL
• Precedentemente ricevuto o in corso di trattamento con terapia antiretrovirale (HAART) per l'infezione da HIV-1 (il paziente può essere fuori ART al momento dello screening)
• HIV-1 che ospita la resistenza agli NNRTI mediante screening del genotipo (definito come la presenza di almeno 1 mutazione associata alla resistenza agli NNRTI)

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione fisica o mentale preesistente (incluso il disturbo da abuso di sostanze) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può interferire con la capacità del soggetto di rispettare il programma di dosaggio e/o le valutazioni del protocollo o che può compromettere la sicurezza del soggetto
• Qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco o rendere il soggetto incapace di assumere farmaci per via orale
• Donne che stanno attualmente allattando
• Qualsiasi evidenza di una malattia attiva di categoria C dei Centers for Disease and Prevention Control (CDC) [CDC, 1993], ad eccezione del sarcoma di Kaposi cutaneo che non richiede terapia sistemica
• Storia di epatite in corso o clinicamente rilevante nei 6 mesi precedenti, inclusa infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) (HBsAg positivo). Gli individui asintomatici con infezione da virus dell'epatite C cronica (HCV) non saranno esclusi, tuttavia gli investigatori devono valutare attentamente se è necessaria una terapia specifica per l'infezione da HCV; i soggetti che si prevede richiedano tale terapia durante la parte randomizzata dello studio devono essere esclusi
• Storia di cirrosi epatica con o senza coinfezione virale dell'epatite
• Pancreatite in atto o clinicamente rilevante
• Anamnesi delle seguenti malattie cardiache: infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia ipertrofica documentata, tachicardia ventricolare sostenuta
• Storia familiare personale o nota di sindrome del QT prolungato
• Storia o presenza di allergia o intolleranza ai farmaci in studio o ai loro componenti, o una storia di droga o altra allergia che, a parere del Principal Investigator, controindica la loro partecipazione. Inoltre, se l'eparina viene utilizzata durante il campionamento farmacocinetico, i soggetti con anamnesi di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina non devono essere arruolati
• Saranno esclusi i risultati del genotipo HIV-1 con uno qualsiasi dei seguenti: (1) Qualsiasi genotipo di screening con virus che mostra una mutazione Y181 in combinazione con qualsiasi altra mutazione associata a resistenza agli NNRTI, (2) Qualsiasi genotipo di screening con virus che mostra una mutazione Y181I o Y188L da solo o in combinazione con qualsiasi altra mutazione associata a resistenza agli NNRTI
• Saranno esclusi i risultati del fenotipo HIV-1 con uno qualsiasi dei seguenti: (1) Qualsiasi fenotipo di screening con virus che mostra un cambiamento di piega di etravirina > 10, (2) Qualsiasi fenotipo di screening con virus che mostra un cambiamento di piega di darunavir > 20, (3) Qualsiasi fenotipo di screening con virus che mostra un cambiamento di piega di raltegravir > 1,5
• Qualsiasi anomalia di laboratorio acuta allo screening, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto allo studio di un composto sperimentale. Qualsiasi anomalia di laboratorio di grado 4 verificata allo screening escluderebbe un soggetto dalla partecipazione allo studio a meno che lo sperimentatore non possa fornire una spiegazione convincente per i risultati di laboratorio e abbia il consenso del monitor medico
• Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio allo screening: (1) clearance della creatinina <50 ml/min tramite il metodo Cockroft-Gault, (2) alanina aminotransferasi (ALT) maggiore o uguale a 5 volte l'ULN. I soggetti con ALT >2xULN ma <5xULN possono partecipare allo studio, se secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico GSK l'anomalia di laboratorio non interferirà con le procedure dello studio o comprometterà la sicurezza del soggetto, (3) Alanina aminotransferasi (ALT) maggiore di o uguale a 3xULN e bilirubina maggiore o uguale a 1,5xULN (con >35% bilirubina diretta
• Qualsiasi risultato clinicamente significativo sull'elettrocardiografo di screening (ECG), in particolare (una singola ripetizione è consentita per determinare l'idoneità): (1) Frequenza cardiaca <45 e >100 bpm (maschi), <50 e >100 bpm (femmine); Nota: una frequenza cardiaca da 100 a 110 BPM può essere ricontrollata entro 30 minuti per verificare l'idoneità, (2) Durata QRS >120 msec, (3) Intervallo QTc >450 msec, (4) Non sostenuto (maggiore o uguale a 3 battiti) o tachicardia ventricolare sostenuta, (5) pause sinusali >2,5 secondi, (6) blocco AV (atrioventricolare) di 2° grado (Tipo II) o superiore, (7) evidenza di sindrome di WPW (Wolff-Parkinson-White) (preeccitazione ventricolare ), (8) Onde Q patologiche (definite come onda Q >40 msec O profondità >0,4 mV, (9) Qualsiasi altra anomalia che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la sicurezza del soggetto
• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti entro 28 giorni prima dello screening o necessità anticipata di questi agenti durante lo studio: (1) radioterapia o agenti chemioterapici citotossici, (2) immunomodulatori (come corticosteroidi sistemici, interleuchine o interferoni ); Nota: i soggetti che utilizzano steroidi ridotti a breve termine (<7 giorni) e corticosteroidi per via inalatoria sono idonei per l'arruolamento, (3) Qualsiasi agente non specificato dal protocollo con attività documentata contro l'HIV-1 in vitro
• Trattamento con un vaccino immunoterapico HIV-1 entro 90 giorni prima dello screening
• Ricezione di un farmaco e/o vaccino sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, o il doppio della durata dell'effetto biologico del farmaco o vaccino sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dello screening
• Immunizzazione entro 28 giorni prima della prima dose di IP