帕唑帕尼和贝伐珠单抗联合治疗转移性肾细胞癌或其他晚期实体瘤患者的多中心剂量递增研究 (PARASOL)

纳入标准：

• 年龄 > 18 岁。
• 注明日期并签署书面知情同意书。
• 组织学进展的 mRCC 或其他晚期难治性组织学或细胞学证实的实体瘤。 在 mRCC 情况下，只允许既往未接受治疗或仅一种既往全身治疗失败（酪氨酸激酶抑制剂除外）的患者；对于患有其他晚期难治性实体瘤的患者，允许不超过三种既往全身治疗方案（酪氨酸激酶抑制剂除外）。
• ECOG 体能状态为 0 或 1。
• RECIST 标准 1.1 定义的至少一个可测量的疾病部位。 根据调查员的评估。
• 足够的骨髓功能：中性粒细胞绝对计数 >=1.5 x 109/L，血小板计数 >= 100 x 109/L，血红蛋白 >= 9 g/dL。
• 足够的肝功能：AST/ALT <= 2 x 正常上限 (ULN) 和正常值的总胆红素。
• 足够的凝血功能：凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR) <=1.2 x ULN 和活化部分凝血活酶时间 (APTT) <=1.2x ULN。
• 足够的肾功能：血清肌酐≤ 1.5 mg/dL (133 µmol/L)，或者，如果大于 1.5 mg/dL：计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。
• 通过尿液试纸测试确认无蛋白尿。 如果试纸测试两次呈阳性，则将对完整的 24 小时尿样进行蛋白尿定量：尿蛋白值必须 <1 g /L。
• 吞咽和保留口服药物的能力。
• 适当的避孕方法。
• 强制加入健康保险公司。

排除标准：

• 先前的帕唑帕尼治疗。
• 开始研究治疗前 6 个月内接受过贝伐珠单抗治疗。 在之前的 BVC 治疗期间出现任何 3 级或 4 级毒性的患者不符合条件。
• 使用任何酪氨酸激酶抑制剂的先前治疗。
• 伴随参与评估实验药物的其他临床研究。
• 在先前的全身治疗方案期间具有任何血液学、肾脏或神经学 3-4 级毒性的患者。
• 在先前的全身治疗方案期间有任何 3-4 级肝损伤的患者。
• 鳞状非小细胞肺癌患者。
• 具有高血管和肾脏风险的患者[在接受适当药物治疗时未控制的高血压（SBP ≥ 150 mmHg 和 DBP ≥ 90 mmHg）、显着蛋白尿、低肌酐清除率水平……]。
• 脑转移患者。
• 可能干扰口服给药的具有临床意义的胃肠道异常：

活动性消化性溃疡病；已知的腔内转移病灶伴疑似出血；炎症性肠病；溃疡性结肠炎或其他增加穿孔风险的胃肠道疾病；开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史；吸收不良综合征；胃或小肠的主要切除术。

• 吉尔伯特病史。
• 慢性肝炎患者。
• 任何不稳定或严重的并发情况（即存在不受控制的感染）。
• 使用 Bazett 公式延长校正后的 QT 间期 (QTc) >480 毫秒。
• 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史： 心脏血管成形术或支架置入术；心肌梗塞;不稳定型心绞痛;有症状的周围血管疾病；冠状动脉搭桥手术；纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭；在过去 6 个月内有脑血管意外、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓 (DVT) 病史。

注意：接受治疗性抗凝剂（不包括治疗性华法林）至少 6 周的近期 DVT 受试者符合条件。

• 研究药物首次给药后 6 周内出现咯血。
• 活动性出血或出血素质的证据。
• 以治愈为目的的抗凝治疗。
• 已知的支气管内病变或肿瘤累及大肺血管。
• 研究药物首次给药前 28 天内曾做过大手术或外伤和/或存在任何不愈合的伤口、骨折或溃疡。
• 研究药物首次给药前 2 周内接受过放射治疗、手术或肿瘤栓塞治疗。
• 在研究药物首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受化疗、免疫疗法、生物疗法、激素疗法或研究药物治疗。
• 患者不能或不愿意在首次服用研究药物之前和研究期间停用方案中列出的预定义禁用药物 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）。
• 来自先前抗癌治疗的任何持续毒性 > 1 级和/或严重程度正在进展。
• 已知对与 PZP 化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或特异反应。
• 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。
• 临床评估为 PK 采样的静脉通路不足。
• 怀孕或哺乳的妇女。