Studio multicentrico di aumento della dose di una combinazione di pazopanib e bevacizumab in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico o altri tumori solidi avanzati (PARASOL)

Criterio di inclusione:

• Età >18 anni.
• Consenso informato scritto datato e firmato.
• MRCC istologicamente progressivo o altri tumori solidi refrattari avanzati confermati istologicamente o citologicamente. Nella situazione di mRCC, sono ammessi solo i pazienti che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente o che hanno fallito solo una precedente terapia sistemica (ad eccezione degli inibitori della tirosin-chinasi); per i pazienti con altri tumori solidi refrattari avanzati, non sono consentiti più di tre precedenti regimi terapeutici sistemici (ad eccezione degli inibitori della tirosin-chinasi).
• Performance status ECOG di 0 o 1.
• Almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1. sulla base della valutazione dell'investigatore.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili >=1,5 x 109/L, conta piastrinica >= 100 x 109/L ed emoglobina >= 9 g/dL.
• Funzionalità epatica adeguata: AST/ALT <= 2 x limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale nei valori normali.
• Adeguata funzione della coagulazione: tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) <=1,2 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)<=1,2 x ULN.
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) o, se maggiore di 1,5 mg/dL: clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min.
• Assenza di proteinuria confermata dal test dipstick urinario. Se il test con dipstick è positivo due volte, la proteinuria sarà quantificata su un campione completo di urina delle 24 ore: il valore delle proteine ​​urinarie deve essere < 1 g /L.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Metodi contraccettivi adeguati.
• Affiliazione obbligatoria con una compagnia di assicurazione sanitaria.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con Pazopanib.
• Precedente trattamento con Bevacizumab entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con tossicità di grado 3 o 4 durante una precedente terapia per BVC non sono idonei.
• Precedente trattamento con qualsiasi inibitore della tirosina chinasi.
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico che prevede la stima di un agente sperimentale.
• Pazienti con qualsiasi tossicità ematologica, renale o neurologica di grado 3-4 durante precedenti regimi di terapia sistemica.
• Pazienti con qualsiasi danno epatico di grado 3-4 durante precedenti regimi di terapia sistemica.
• Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso.
• Pazienti con elevati rischi vascolari e nefrologici [ipertensione incontrollata durante la somministrazione di farmaci appropriati (SBP ≥ 150 mmHg e DBP ≥ 90 mmHg), proteinuria significativa, basso livello di clearance della creatinina...].
• Pazienti con metastasi cerebrali.
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che potrebbero interferire con la somministrazione orale:

Ulcera peptica attiva; lesione/i metastatica intraluminale nota/e con sospetto sanguinamento; malattia infiammatoria intestinale; colite ulcerosa o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione; storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; sindrome da malassorbimento; resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue.

• Storia della malattia di Gilbert.
• Pazienti con epatite cronica.
• Qualsiasi condizione concomitante instabile o grave (ad esempio, presenza di infezione incontrollata).
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) >480 msec utilizzando la formula di Bazett.
• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: angioplastica cardiaca o impianto di stent; infarto miocardico; angina instabile; malattia vascolare periferica sintomatica; chirurgia dell'innesto di by-pass dell'arteria coronaria; insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association (NYHA); storia di accidente cerebrovascolare, embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi.

Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti anticoagulanti terapeutici (escluso il warfarin terapeutico) per almeno 6 settimane.

• Emottisi entro 6 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
• Trattamento anticoagulante con intento curativo.
• Lesioni endobronchiali note o coinvolgimento di grossi vasi polmonari da parte del tumore.
• - Precedente intervento chirurgico importante o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti.
• Radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione tumorale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale o trattamento con un agente sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Paziente incapace o non disposto a interrompere i farmaci proibiti predefiniti elencati nel protocollo per 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio.
• Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità.
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al PZP.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• Valutato clinicamente come con accesso venoso inadeguato per il campionamento PK.
• Donne in gravidanza o che allattano.