Étude multicentrique à dose croissante d'une combinaison de pazopanib et de bevacizumab chez des patients atteints d'un carcinome rénal métastatique ou d'autres tumeurs solides avancées (PARASOL)

Critère d'intégration:

• Âge >18 ans.
• Consentement éclairé écrit daté et signé.
• CCRm histologiquement progressif ou autres tumeurs solides réfractaires avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement. En situation de CCRm, seuls les patients qui n'ont reçu aucun traitement antérieur ou qui n'ont échoué qu'à un seul traitement systémique antérieur (à l'exception des inhibiteurs de la tyrosine kinase) sont autorisés ; pour les patients atteints d'autres tumeurs solides réfractaires avancées, pas plus de trois schémas thérapeutiques systémiques antérieurs (à l'exception des inhibiteurs de la tyrosine kinase) sont autorisés.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par les critères RECIST 1.1. sur la base de l'évaluation de l'investigateur.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse : numération absolue des neutrophiles > = 1,5 x 109/L, numération plaquettaire >= 100 x 109/L et hémoglobine >= 9 g/dL.
• Fonction hépatique adéquate : AST/ALT <= 2 x limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale dans les valeurs normales.
• Fonction de coagulation adéquate : temps de prothrombine (PT) ou rapport normalisé international (INR) <= 1,2 x LSN et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) <= 1,2 x LSN.
• Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) ou, si supérieure à 1,5 mg/dL : clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min.
• Absence de protéinurie confirmée par bandelette urinaire. Si la bandelette réactive est positive deux fois, la protéinurie sera quantifiée sur un échantillon d'urine complet de 24h : la valeur des protéines urinaires doit être < 1 g/L.
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Méthodes de contraception adéquates.
• Affiliation obligatoire à une caisse d'assurance maladie.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur au pazopanib.
• Traitement antérieur par Bevacizumab dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude. Les patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 au cours d'un traitement antérieur par BVC ne sont pas éligibles.
• Traitement préalable avec tout inhibiteur de la tyrosine kinase.
• Participation concomitante à une autre étude clinique évaluant un agent expérimental.
• Patients présentant une toxicité hématologique, rénale ou neurologique de grade 3-4 au cours de schémas thérapeutiques systémiques antérieurs.
• Patients présentant une lésion hépatique de grade 3-4 au cours de régimes de thérapie systémique antérieurs.
• Patients atteints d'un carcinome pulmonaire épidermoïde non à petites cellules.
• Patients à haut risque vasculaire et néphrologique [HTA non contrôlée sous médication adaptée (PAS ≥ 150 mmHg et PAD ≥ 90 mmHg), protéinurie importante, faible clairance de la créatinine…].
• Patients avec métastases cérébrales.
• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'interférer avec l'administration orale :

Ulcère peptique actif ; lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec suspicion de saignement ; maladie intestinale inflammatoire ; la colite ulcéreuse ou d'autres affections gastro-intestinales avec un risque accru de perforation ; antécédent de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ; syndrome de malabsorption; résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle.

• Histoire de la maladie de Gilbert.
• Patients atteints d'hépatite chronique.
• Toute affection concomitante instable ou grave (c.-à-d. présence d'une infection non maîtrisée).
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms en utilisant la formule de Bazett.
• Antécédents de l'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : angioplastie cardiaque ou pose de stent ; infarctus du myocarde; une angine instable; maladie vasculaire périphérique symptomatique; chirurgie de pontage coronarien; insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association (NYHA); antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois.

Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques (à l'exclusion de la warfarine thérapeutique) pendant au moins 6 semaines sont éligibles.

• Hémoptysie dans les 6 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
• Traitement anticoagulant à visée curative.
• Lésions endobronchiques connues ou atteinte des gros vaisseaux pulmonaires par la tumeur.
• Chirurgie majeure ou traumatisme antérieur dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère qui ne cicatrise pas.
• Radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie ou traitement avec un agent expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue avant la première dose du médicament à l'étude.
• Patient incapable ou refusant d'interrompre les médicaments interdits prédéfinis énumérés dans le protocole pendant 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude.
• Toute toxicité continue d'un traitement anticancéreux antérieur qui est> Grade 1 et / ou dont la gravité progresse.
• Réaction connue d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement apparentés au PZP.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
• Évalué cliniquement comme ayant un accès veineux inadéquat pour l'échantillonnage PK.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.