Estudo multicêntrico de escalonamento de dose de uma combinação de pazopanibe e bevacizumabe em pacientes com carcinoma metastático de células renais ou outros tumores sólidos avançados (PARASOL)

Critério de inclusão:

• Idade > 18 anos.
• Consentimento informado por escrito datado e assinado.
• RCCm histologicamente progressivo ou outros tumores sólidos refratários avançados confirmados histológica ou citologicamente. Na situação de mRCC, apenas os pacientes que não receberam nenhuma terapia anterior ou que falharam em apenas uma terapia sistêmica anterior (exceto inibidores de tirosina quinase) são permitidos; para pacientes com outros tumores sólidos refratários avançados, não são permitidos mais de três regimes de terapia sistêmica prévia (exceto inibidores de tirosina quinase).
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1. com base na avaliação do investigador.
• Função adequada da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos >=1,5 x 109/L, contagem de plaquetas >= 100 x 109/L e hemoglobina >= 9 g/dL.
• Função hepática adequada: AST/ALT <= 2 x limite superior da normalidade (LSN) e bilirrubina total nos valores normais.
• Função de coagulação adequada: tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) <=1,2 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) <=1,2x ULN.
• Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) ou, se superior a 1,5 mg/dL: depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min.
• Ausência de proteinúria confirmada pelo teste urinário. Se o teste da vareta for duas vezes positivo, a proteinúria será quantificada em uma amostra completa de urina de 24h: o valor da proteína na urina deve ser <1 g /L.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.
• Métodos anticoncepcionais adequados.
• Afiliação obrigatória a uma companhia de seguros de saúde.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com pazopanibe.
• Tratamento anterior com Bevacizumab dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. Pacientes com toxicidade de grau 3 ou 4 durante a terapia BVC anterior não são elegíveis.
• Tratamento prévio com qualquer inibidor de tirosina quinase.
• Participação concomitante a outro estudo clínico estimando um agente experimental.
• Pacientes com qualquer toxicidade hematológica, renal ou neurológica de grau 3-4 durante regimes de terapia sistêmica anteriores.
• Pacientes com qualquer grau de lesão hepática 3-4 durante regimes de terapia sistêmica anteriores.
• Pacientes com carcinoma escamoso de células não pequenas do pulmão.
• Pacientes com alto risco vascular e nefrológico [hipertensão descontrolada em uso de medicação adequada (PAS ≥ 150 mmHg e PAD ≥ 90 mmHg), proteinúria significativa, baixo nível de depuração de creatinina...].
• Pacientes com metástases cerebrais.
• Anomalias gastrointestinais clinicamente significativas que podem interferir com a administração oral:

Doença ulcerosa péptica ativa; lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com suspeita de sangramento; doença inflamatória intestinal; colite ulcerativa ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração; história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo; síndrome de má absorção; grande ressecção do estômago ou intestino delgado.

• História da doença de Gilbert.
• Pacientes com hepatite crônica.
• Qualquer condição concomitante instável ou grave (ou seja, presença de infecção descontrolada).
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) >480 ms usando a fórmula de Bazett.
• História de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses: Angioplastia cardíaca ou colocação de stent; infarto do miocárdio; angina instável; doença vascular periférica sintomática; cirurgia de enxerto de bypass da artéria coronária; insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV conforme definido pela New York Heart Association (NYHA); história de acidente vascular cerebral, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses.

Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes anticoagulantes terapêuticos (excluindo varfarina terapêutica) por pelo menos 6 semanas são elegíveis.

• Hemoptise dentro de 6 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
• Tratamento anticoagulante com intenção curativa.
• Lesões endobrônquicas conhecidas ou envolvimento de grandes vasos pulmonares por tumor.
• Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera.
• Radioterapia, cirurgia ou embolização do tumor dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal ou tratamento com um agente experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for maior antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Paciente incapaz ou sem vontade de descontinuar os medicamentos proibidos predefinidos listados no protocolo por 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo.
• Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas ao PZP.
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
• Clinicamente avaliado como tendo acesso venoso inadequado para amostragem farmacocinética.
• Mulheres grávidas ou amamentando.