Multicentrická studie s eskalací dávky kombinace pazopanibu a bevacizumabu u pacientů s metastatickým renálním karcinomem nebo jinými pokročilými solidními nádory (PARASOL)

Kritéria pro zařazení:

• Věk >18 let.
• Datovaný a podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Histologicky progresivní mRCC nebo jiné pokročilé refrakterní histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory. V situaci mRCC jsou povoleni pouze pacienti, kteří nepodstoupili žádnou předchozí terapii nebo u kterých selhala pouze jedna předchozí systémová terapie (kromě inhibitorů tyrozinkinázy); u pacientů s jinými pokročilými refrakterními solidními nádory nejsou povoleny více než tři předchozí režimy systémové terapie (kromě inhibitorů tyrozinkinázy).
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění definované kritérii RECIST 1.1. na základě hodnocení vyšetřovatele.
• Přiměřená funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů >=1,5 x 109/l, počet krevních destiček >= 100 x 109/l a hemoglobin >= 9 g/dl.
• Přiměřená funkce jater: AST/ALT <= 2 x horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin v normálních hodnotách.
• Adekvátní koagulační funkce: protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <=1,2 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)<=1,2x ULN.
• Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/L) nebo, pokud je vyšší než 1,5 mg/dl: vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.
• Absence proteinurie potvrzená močovým testem. Pokud je test proužkem dvakrát pozitivní, proteinurie bude kvantifikována na kompletním 24hodinovém vzorku moči: hodnota proteinu v moči musí být <1 g/l.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Adekvátní metody antikoncepce.
• Povinná příslušnost ke zdravotní pojišťovně.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba pazopanibem.
• Předchozí léčba bevacizumabem během 6 měsíců před zahájením studijní léčby. Pacienti s jakoukoli toxicitou stupně 3 nebo 4 během předchozí terapie BVC nejsou vhodní.
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem tyrosinkinázy.
• Současná účast na jiné klinické studii odhadující experimentální činidlo.
• Pacienti s jakoukoli hematologickou, renální nebo neurologickou toxicitou stupně 3-4 během předchozích režimů systémové terapie.
• Pacienti s jakýmkoli poškozením jater stupně 3-4 během předchozích režimů systémové terapie.
• Pacienti se skvamózním nemalobuněčným karcinomem plic.
• Pacienti s vysokým vaskulárním a nefrologickým rizikem [nekontrolovaná hypertenze při užívání vhodné medikace (SBP ≥ 150 mmHg a DBP ≥ 90 mmHg), významnou proteinurií, nízkou hladinou clearance kreatininu…].
• Pacienti s metastázami v mozku.
• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou interferovat s perorálním dávkováním:

Aktivní peptický vřed; známá intraluminální metastatická léze s podezřením na krvácení; zánětlivé onemocnění střev; ulcerózní kolitida nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace; anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby; malabsorpční syndrom; velká resekce žaludku nebo tenkého střeva.

• Anamnéza Gilbertovy choroby.
• Pacienti s chronickou hepatitidou.
• Jakýkoli nestabilní nebo závažný souběžný stav (tj. přítomnost nekontrolované infekce).
• Prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc) >480 ms pomocí Bazettova vzorce.
• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců: Srdeční angioplastika nebo stentování; infarkt myokardu; nestabilní angina pectoris; symptomatické onemocnění periferních cév; chirurgie by-passu koronární artérie; městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA); cerebrovaskulární příhoda, plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců.

Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly (kromě terapeutického warfarinu) po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí.

• Hemoptýza do 6 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
• Antikoagulační léčba s léčebným záměrem.
• Známé endobronchiální léze nebo postižení velkých plicních cév nádorem.
• Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu.
• Radiační terapie, chirurgický zákrok nebo embolizace nádoru během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Chemoterapie, imunoterapie, biologická terapie, hormonální terapie nebo léčba hodnoceným činidlem do 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší před první dávkou studovaného léku.
• Pacient neschopný nebo neochotný přerušit předem definované zakázané léky uvedené v protokolu po dobu 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva a po dobu trvání studie.
• Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protirakovinné terapie, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti.
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné PZP.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
• Klinicky hodnoceno jako neadekvátní žilní přístup pro odběr vzorků PK.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.