Estudio multicéntrico de escalada de dosis de una combinación de pazopanib y bevacizumab en pacientes con carcinoma metastásico de células renales u otros tumores sólidos avanzados (PARASOL)

Criterios de inclusión:

• Edad >18 años.
• Consentimiento informado por escrito fechado y firmado.
• CCRm histológicamente progresivo u otros tumores sólidos avanzados refractarios confirmados histológica o citológicamente. En situación de mRCC, solo se permiten pacientes que no hayan recibido terapia previa o que hayan fallado solo una terapia sistémica anterior (excepto inhibidores de tirosina quinasa); para pacientes con otros tumores sólidos refractarios avanzados, no se permiten más de tres regímenes de terapia sistémica previa (excepto inhibidores de tirosina quinasa).
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST 1.1. según la evaluación del investigador.
• Función adecuada de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 x 109/L, recuento de plaquetas >= 100 x 109/L y hemoglobina >= 9 g/dL.
• Función hepática adecuada: AST/ALT <= 2 x límite superior de la normalidad (ULN) y bilirrubina total en los valores normales.
• Función de coagulación adecuada: tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) <=1,2 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) <=1,2x ULN.
• Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) o, si es superior a 1,5 mg/dl: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min.
• Ausencia de proteinuria confirmada por tira reactiva urinaria. Si la tira reactiva es dos veces positiva, se cuantificará la proteinuria en una muestra de orina completa de 24 horas: el valor de proteína en orina debe ser <1 g/L.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Métodos anticonceptivos adecuados.
• Afiliación obligatoria a una compañía de seguros de salud.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con pazopanib.
• Tratamiento previo con bevacizumab en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con toxicidad de grado 3 o grado 4 durante la terapia previa con BVC no son elegibles.
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de la tirosina cinasa.
• Participación concomitante en otro estudio clínico de estimación de un agente experimental.
• Pacientes con cualquier toxicidad hematológica, renal o neurológica de grado 3-4 durante regímenes previos de terapia sistémica.
• Pacientes con cualquier daño hepático de grado 3-4 durante regímenes previos de terapia sistémica.
• Pacientes con carcinoma escamoso de pulmón de células no pequeñas.
• Pacientes con alto riesgo vascular y nefrológico [hipertensión arterial no controlada con medicación adecuada (PAS ≥ 150 mmHg y PAD ≥ 90 mmHg), proteinuria importante, aclaramiento de creatinina bajo…].
• Pacientes con metástasis cerebrales.
• Alteraciones gastrointestinales clínicamente significativas que podrían interferir con la dosificación oral:

Enfermedad ulcerosa péptica activa; lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con sospecha de sangrado; enfermedad inflamatoria intestinal; colitis ulcerosa u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación; antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; síndrome de malabsorción; resección mayor del estómago o del intestino delgado.

• Historia de la enfermedad de Gilbert.
• Pacientes con hepatitis crónica.
• Cualquier condición concurrente inestable o grave (es decir, presencia de infección no controlada).
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) >480 ms usando la fórmula de Bazett.
• Antecedentes de cualquiera o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: angioplastia cardíaca o colocación de stent; infarto de miocardio; angina inestable; enfermedad vascular periférica sintomática; cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria; insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la definición de la New York Heart Association (NYHA); antecedentes de accidente cerebrovascular, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses.

Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos (excluida la warfarina terapéutica) durante al menos 6 semanas son elegibles.

• Hemoptisis dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
• Tratamiento anticoagulante con intención curativa.
• Lesiones endobronquiales conocidas o afectación de grandes vasos pulmonares por tumor.
• Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza.
• Radioterapia, cirugía o embolización tumoral en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal o tratamiento con un agente en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Paciente que no puede o no quiere suspender los medicamentos prohibidos predefinidos enumerados en el protocolo durante 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad.
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con PZP.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
• Evaluado clínicamente por tener un acceso venoso inadecuado para el muestreo de FC.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.