Wieloośrodkowe badanie eskalacji dawki skojarzenia pazopanibu i bewacyzumabu u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym lub innymi zaawansowanymi guzami litymi (PARASOL)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >18 lat.
• Opatrzona datą i podpisana pisemna świadoma zgoda.
• Histologicznie postępujący mRCC lub inny zaawansowany, oporny na leczenie histologicznie lub cytologicznie potwierdzony guz lity. W sytuacji mRCC dopuszczeni są tylko pacjenci, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii lub u których nie powiodła się tylko jedna wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa (z wyjątkiem inhibitorów kinazy tyrozynowej); w przypadku pacjentów z innymi zaawansowanymi, opornymi na leczenie guzami litymi dozwolone są nie więcej niż trzy wcześniejsze schematy leczenia ogólnoustrojowego (z wyjątkiem inhibitorów kinazy tyrozynowej).
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. na podstawie oceny badacza.
• Prawidłowa czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów >=1,5 x 109/l, liczba płytek krwi >= 100 x 109/l i hemoglobina >= 9 g/dl.
• Właściwa czynność wątroby: AST/ALT <= 2 x górna granica normy (GGN) i bilirubina całkowita w wartościach prawidłowych.
• Odpowiednia funkcja krzepnięcia: czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <=1,2 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) <=1,2x ULN.
• Prawidłowa czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) lub, jeśli jest większe niż 1,5 mg/dl: obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min.
• Brak białkomoczu potwierdzony testem paskowym moczu. Jeśli wynik testu paskowego jest dwukrotnie dodatni, białkomocz zostanie określony ilościowo w pełnej dobowej próbce moczu: wartość białka w moczu musi wynosić <1 g/l.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Odpowiednie metody antykoncepcji.
• Obowiązkowa przynależność do firmy ubezpieczeniowej.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie pazopanibem.
• Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z jakąkolwiek toksycznością stopnia 3 lub 4 podczas wcześniejszej terapii BVC nie kwalifikują się.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem kinazy tyrozynowej.
• Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym oceniającym środek eksperymentalny.
• Pacjenci z jakąkolwiek toksycznością hematologiczną, nerkową lub neurologiczną stopnia 3-4 podczas wcześniejszego schematu leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci z jakimkolwiek uszkodzeniem wątroby stopnia 3-4 podczas wcześniejszych schematów leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci z płaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc.
• Pacjenci z dużym ryzykiem naczyniowym i nefrologicznym [niekontrolowane nadciśnienie tętnicze podczas przyjmowania odpowiednich leków (SBP ≥ 150 mmHg i DBP ≥ 90 mmHg), znaczny białkomocz, niski poziom klirensu kreatyniny…].
• Pacjenci z przerzutami do mózgu.
• Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na dawkowanie doustne:

czynna choroba wrzodowa; znane zmiany przerzutowe do światła jelita z podejrzeniem krwawienia; choroba zapalna jelit; wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji; historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; zespół złego wchłaniania; duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego.

• Historia choroby Gilberta.
• Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby.
• Każdy współistniejący niestabilny lub poważny stan (tj. obecność niekontrolowanej infekcji).
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) >480 ms za pomocą wzoru Bazetta.
• Historia jednego z następujących schorzeń układu krążenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy: angioplastyka serca lub stentowanie; zawał mięśnia sercowego; niestabilna dusznica bolesna; objawowa choroba naczyń obwodowych; operacja pomostowania aortalno-wieńcowego; zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA); wywiad naczyniowo-mózgowy, zatorowość płucna lub nieleczona zakrzepica żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Uwaga: Kwalifikują się pacjenci ze świeżą DVT, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi (z wyjątkiem terapeutycznej warfaryny) przez co najmniej 6 tygodni.

• Krwioplucie w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej.
• Leczenie przeciwzakrzepowe z zamiarem wyleczenia.
• Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe lub zajęcie dużych naczyń płucnych przez guz.
• Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia.
• Radioterapia, zabieg chirurgiczny lub embolizacja guza w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, hormonoterapia lub leczenie badanym środkiem w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent, który nie może lub nie chce odstawić wcześniej zdefiniowanych zabronionych leków wymienionych w protokole przez 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku i na czas trwania badania, nie może lub nie chce odstawić.
• Jakakolwiek trwająca toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest > stopnia 1 i/lub nasila się.
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do PZP.
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
• Klinicznie oceniono, że ma nieodpowiedni dostęp żylny do pobierania próbek PK.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.