Multizentrische Dosiseskalationsstudie einer Kombination von Pazopanib und Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren (PARASOL)

Einschlusskriterien:

• Alter >18 Jahre.
• Datierte und unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung.
• Histologisch progressives mRCC oder andere fortgeschrittene refraktäre, histologisch oder zytologisch bestätigte solide Tumoren. In mRCC-Situationen sind nur Patienten zugelassen, die keine vorherige Therapie erhalten haben oder bei denen nur eine vorherige systemische Therapie versagt hat (außer Tyrosinkinaseinhibitoren). Für Patienten mit anderen fortgeschrittenen refraktären soliden Tumoren sind nicht mehr als drei vorherige systemische Therapieschemata (außer Tyrosinkinase-Inhibitoren) zulässig.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den RECIST-Kriterien 1.1. basierend auf der Einschätzung des Ermittlers.
• Ausreichende Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl >= 100 x 109/L und Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Ausreichende Leberfunktion: AST/ALT <= 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin in den Normalwerten.
• Angemessene Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT) oder International Normalised Ratio (INR) <= 1,2 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) <= 1,2 x ULN.
• Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) oder, wenn mehr als 1,5 mg/dl: berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.
• Fehlen einer Proteinurie, bestätigt durch Urinmessstreifentest. Wenn der Test mit dem Teststreifen zweimal positiv ausfällt, wird die Proteinurie anhand einer vollständigen 24-Stunden-Urinprobe quantifiziert: Der Proteinwert im Urin muss <1 g/L betragen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren.
• Angemessene Verhütungsmethoden.
• Obligatorische Mitgliedschaft bei einer Krankenkasse.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Pazopanib.
• Vorherige Behandlung mit Bevacizumab innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten mit einer Toxizität Grad 3 oder Grad 4 während einer vorherigen BVC-Therapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorherige Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor.
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zur Bewertung eines experimentellen Wirkstoffs.
• Patienten mit hämatologischer, renaler oder neurologischer Toxizität Grad 3–4 während früherer systemischer Therapien.
• Patienten mit einer Leberschädigung Grad 3–4 während vorheriger systemischer Therapien.
• Patienten mit Plattenepithelkarzinom der nichtkleinzelligen Lunge.
• Patienten mit hohen vaskulären und nephrologischen Risiken [unkontrollierter Bluthochdruck bei gleichzeitiger Einnahme geeigneter Medikamente (SBP ≥ 150 mmHg und DBP ≥ 90 mmHg), erhebliche Proteinurie, niedrige Kreatinin-Clearance-Werte…].
• Patienten mit Hirnmetastasen.
• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die orale Dosierung beeinträchtigen könnten:

Aktive Magengeschwürerkrankung; bekannte intraluminale metastatische Läsion(en) mit Verdacht auf Blutung; entzündliche Darmerkrankung; Colitis ulcerosa oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko; Vorgeschichte von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominellen Abszessen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; Malabsorptionssyndrom; größere Resektion des Magens oder Dünndarms.

• Geschichte der Gilbert-Krankheit.
• Patienten mit chronischer Hepatitis.
• Jeder instabile oder schwerwiegende gleichzeitige Zustand (d. h. Vorliegen einer unkontrollierten Infektion).
• Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) um >480 ms nach der Bazett-Formel.
• Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: Herzangioplastie oder Stenting; Herzinfarkt; instabile Angina pectoris; symptomatische periphere Gefäßerkrankung; Koronararterien-Bypass-Operation; Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA); Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls, einer Lungenembolie oder einer unbehandelten tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate.

Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien (ausgenommen therapeutisches Warfarin) behandelt wurden.

• Hämoptyse innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hinweise auf eine aktive Blutung oder Blutungsdiathese.
• Antikoagulanzienbehandlung mit heilender Absicht.
• Bekannte endobronchiale Läsionen oder Tumorbeteiligung großer Lungengefäße.
• Vorherige größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines Bruchs oder eines Geschwürs.
• Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisierung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Der Patient ist nicht in der Lage oder willens, die im Protokoll aufgeführten vordefinierten verbotenen Medikamente für 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie abzusetzen.
• Jegliche anhaltende Toxizität aufgrund einer früheren Krebstherapie, die >Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad zunimmt.
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit PZP verwandt sind.
• Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
• Klinisch wurde festgestellt, dass der venöse Zugang für die PK-Probenahme unzureichend ist.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.