西妥木单抗、依维莫司和醋酸奥曲肽治疗晚期低中级神经内分泌癌患者

纳入标准：

• 所有患者都必须签署知情同意书，表明他们了解本研究的研究性质
• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的低度或中度神经内分泌癌，对此尚无标准治疗措施；患有与多发性内分泌肿瘤 1 型 (MEN1) 综合征相关的神经内分泌肿瘤的患者将符合资格
• 患者必须患有适合计算机断层扫描 (CT) 或超声 (U/S) 引导活检的疾病；患者必须同意接受 2 次活检；为活检确定的疾病不能是可测量疾病的唯一部位
• 在使用研究药物治疗之前，患者必须在 M.D. Anderson 癌症中心 (MDACC) 机构数据库中注册
• Zubrod 性能状态为 0 或 1
• 白细胞 > 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL
• 血红蛋白 > 9 克/分升；可通过输血达到血红蛋白的合格水平
• 血小板 > 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 X 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 1.5 X 机构 ULN（5 x ULN，如果肝功能测试 [LFT] 因肝转移而升高)
• 肌酐 =< 1.5 X 机构 ULN 或肌酐清除率 > 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 患者的空腹血糖必须 =< 1.2 X 正常上限
• 空腹血清胆固醇 =< 300 mg/dL 或 =< 7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯 =< 2.5 x ULN；注意：如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始使用适当的降脂药物后才包括患者
• 有生育能力的女性和男性必须同意使用充分的避孕措施，从研究入组之日起持续到研究治疗期间，以及最后一次服用 IMC-A12 和/或依维莫司后 3 个月；口服、植入或注射避孕药被认为对本研究无效；如果正在使用屏障避孕药具，男女双方都必须在规定的时间内继续使用；如果妇女未接受绝育手术（腹腔镜输卵管结扎术、子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术）或未达到更年期（定义为闭经持续至少连续 12 个月），则被认为具有生育能力；任何年龄的男性都被认为是可育的，除非他们接受了双侧输精管结扎术；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；如果受试者在研究期间怀孕，她必须停止研究治疗
• 有生育能力的女性需要在开始研究治疗后 7 天内进行阴性妊娠试验（血清 β-人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）； β-HCG 阳性的神经内分泌肿瘤 (NET) 患者如果可以通过缺乏预期的 β-HCG 加倍来排除妊娠，则符合资格；通常的 β-HCG 倍增时间是怀孕前 4 周每 2 天一次，到第 6 至 7 周延长至每 3.5 天一次；如果在咨询妇产科后可以通过阴道超声排除妊娠，则患者也符合条件
• 根据 RECIST，患者必须至少有一处可测量的疾病部位，且该部位之前未接受过照射；如果患者之前曾对目标病灶进行过放疗，则必须有自放疗后病灶进展的证据
• 允许事先进行放射治疗；入组前需要完成放疗后至少 4 周的恢复期
• 患者可能接受过既往全身性抗肿瘤治疗（既往接受过哺乳动物雷帕霉素靶点 [mTOR] 抑制剂或靶向胰岛素样生长因子 1 受体 [IGF1R] 的药物除外）；对既往方案的数量没有限制；自上次治疗以来必须至少过去 28 天

• 未接受抗凝治疗的患者必须具有国际标准化比值 (INR) =< 1.5；如果满足以下两个标准，接受全剂量抗凝（华法林或低分子肝素）的患者符合条件：

  • 患者在稳定（注册前 2 周内无变化）剂量的口服抗凝剂或稳定（在前 2 周内无变化）剂量的低分子抗凝剂中的 INR 在范围内（2 至 3 之间）肝素
  • 患者没有活动性出血或已知的具有高出血风险的病理状况，例如静脉曲张

排除标准：

• 患者可能没有接受任何其他研究药物

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：

  • 在研究注册时需要肠胃外治疗的持续或活动性感染
  • 肝病，如肝硬化或严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）；注意：在筛选所有患者时必须对乙型/丙型肝炎病史和危险因素进行详细评估
  • 有症状的充血性心力衰竭导致室内空气中的静息氧饱和度 < 92%
  • 研究药物开始后 6 个月内出现不稳定型心绞痛或心绞痛
  • 严重的不受控制的心律失常
  • 已知肺功能严重受损，定义为肺活量测定和肺一氧化碳扩散能力 (DLCO) 为正常预测值的 50% 和/或在室内空气中静息时氧饱和度为 88% 或更低；进入研究时不需要进行肺功能测试 (PFT)
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性史
• 全身性类固醇或其他免疫抑制剂的长期治疗
• 怀孕或哺乳的女性患者，或未使用有效节育方法的有生育能力的成年人；孕妇被排除在研究之外；应排除哺乳期妇女
• 具有已知过敏反应和/或超敏反应史的患者将具有相似化学或生物成分的化合物归因于 IMC-A12、依维莫司或其他雷帕霉素（西罗莫司、替西罗莫司）
• 已知的脑或软脑膜转移病史
• 在研究入组前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术
• 在进入研究前 4 周内接受过激素治疗（替代疗法除外）的患者
• 未从与先前治疗（不包括脱发）相关的不良事件中恢复到有效的不良事件通用术语标准 (CTCAE) =< 1 级
• 单基因癌症综合征常见的肿瘤除外（即 MEN1、多发性内分泌肿瘤 2 型 [MEN2]、von Hippel-Lindau [vHL]、结节性硬化症 [TSC] 等），排除有超过一种活动性恶性肿瘤证据的患者；活动性恶性肿瘤定义为存在未接受根治性治疗的原发性、区域性淋巴结或远处转移性肿瘤
• 患者的糖尿病控制不佳；允许有糖尿病病史的患者参加，前提是他们的血糖在机构正常上限的 1.2 倍以内，并且他们正在接受针对这种情况的稳定饮食或治疗方案
• 既往接受过 IMC-A12、依维莫司、其他靶向胰岛素样生长因子受体 (IGFR) 或 mTOR 抑制剂（西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）的药物治疗的患者