Cixutumumabe, Everolimus e Acetato de Octreotida no Tratamento de Pacientes com Carcinoma Neuroendócrino Avançado de Grau Baixo a Intermediário

Critério de inclusão:

• Todos os pacientes devem assinar um consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo
• Os pacientes devem ter carcinoma neuroendócrino de grau baixo ou intermediário confirmado histológica ou citologicamente, para o qual não existem medidas curativas padrão; pacientes com tumores neuroendócrinos associados à síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) serão elegíveis
• Os pacientes devem ter doença passível de biópsias guiadas por tomografia computadorizada (TC) ou ultrassom (U/S); os pacientes devem concordar em se submeter a 2 biópsias; a doença identificada para biópsia não pode ser o único local de doença mensurável
• Os pacientes devem ser registrados no banco de dados institucional M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) antes do tratamento com o medicamento do estudo
• Status de desempenho Zubrod de 0 ou 1
• Leucócitos > 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL; nível de elegibilidade para hemoglobina pode ser alcançado por transfusão
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 1,5 X LSN institucional (5 x LSN se testes de função hepática [LFT] elevações devido a metástases hepáticas )
• Creatinina = < 1,5 X LSN institucional OU depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• O paciente deve ter glicemia de jejum =< 1,2 X limite superior do normal
• Colesterol sérico em jejum =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum =< 2,5 x LSN; NOTA: caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada desde o momento da inclusão no estudo, continuando durante a terapia do estudo e por 3 meses após a última dose de IMC-A12 e/ou everolimus; contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​não são considerados eficazes para este estudo; se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados pelo tempo especificado por ambos os sexos; as mulheres são consideradas em idade fértil se não tiverem sido submetidas à esterilização cirúrgica (laqueadura laparoscópica, histerectomia, salping-ooforectomia bilateral) ou não atingiram a menopausa, definida como amenorréia persistente por pelo menos doze meses consecutivos; homens de qualquer idade são considerados férteis, a menos que tenham sido submetidos a vasectomia bilateral; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; se o sujeito ficar grávida durante o estudo, ela deve descontinuar o tratamento do estudo
• Teste de gravidez negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [HCG] sérica) dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo é necessário em mulheres com potencial para engravidar; pacientes com tumor neuroendócrino (TNE) com beta-HCG positivo são elegíveis se a gravidez puder ser excluída por falta de duplicação esperada de beta-HCG; o tempo normal de duplicação de beta-HCG é a cada 2 dias durante as primeiras 4 semanas de gravidez e aumenta para cada 3 dias e meio nas semanas 6 a 7; pacientes também podem ser elegíveis se a gravidez puder ser excluída por ultrassom vaginal em consulta com obstetrícia/ginecologia
• Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença de acordo com RECIST que não tenha sido previamente irradiado; se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões)-alvo, deve haver evidência de progressão na(s) lesão(ões) desde que a radiação
• Radioterapia prévia é permitida; um período de recuperação de pelo menos 4 semanas após a conclusão da radioterapia é necessário antes da inscrição
• Os pacientes podem ter recebido terapia antineoplásica sistêmica anterior (exceto inibidores de alvo de rapamicina [mTOR] em mamíferos anteriores ou agentes direcionados ao receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 [IGF1R]); não há limitações quanto ao número de esquemas anteriores; pelo menos 28 dias devem ter decorrido desde o último tratamento

• Pacientes sem anticoagulação devem apresentar razão normalizada internacional (INR) =< 1,5; pacientes em anticoagulação em dose completa (varfarina ou heparina de baixo peso molecular) são elegíveis desde que ambos os critérios a seguir sejam atendidos:

  • O paciente tem um INR dentro da faixa (entre 2 e 3) em uma dose estável (sem alteração nas 2 semanas anteriores ao registro) de anticoagulante oral ou em uma dose estável (sem alteração nas 2 semanas anteriores) de baixo peso molecular heparina
  • O paciente não tem sangramento ativo ou condição patológica conhecida que acarreta alto risco de sangramento, como varizes

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção contínua ou ativa que requer terapia parenteral no momento do registro no estudo
  • Doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C); nota: uma avaliação detalhada do histórico médico de hepatite B/C e fatores de risco deve ser feita na triagem para todos os pacientes
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática resultando em saturação de oxigênio em repouso < 92% em ar ambiente
  • Angina instável ou infarto do miocárdio pectoris dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo
  • Arritmia cardíaca grave não controlada
  • Função pulmonar gravemente prejudicada conhecida, definida como espirometria e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) que é 50% do valor normal previsto e/ou saturação de oxigênio que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente; teste de função pulmonar (PFT) não é necessário na entrada do estudo
• Uma história conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade; gestantes são excluídas do estudo; mulheres que amamentam devem ser excluídas
• Pacientes com história conhecida de reações alérgicas e/ou hipersensibilidade atribuem compostos de composição química ou biológica semelhante a IMC-A12, everolimo ou outras rapamicinas (sirolimo, temsirolimo)
• História conhecida de metástases cerebrais ou leptomeníngeas
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
• Pacientes que receberam terapia hormonal (além da reposição) dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo
• Não recuperado de eventos adversos relacionados ao tratamento anterior (excluindo alopecia) para Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos ativos (CTCAE) = < grau 1
• Com exceção do tumor comum a uma única síndrome de câncer genético (i.e. MEN1, neoplasia endócrina múltipla tipo 2 [MEN2], von Hippel-Lindau [vHL], complexo de esclerose tuberosa [TSC] etc), pacientes com evidência de mais de uma malignidade ativa são excluídos; Malignidade ativa é definida como a presença de neoplasia primária, nodal regional ou metastática distante que não foi submetida a terapia definitiva
• O paciente tem diabetes mellitus mal controlado; pacientes com história de diabetes mellitus podem participar, desde que sua glicemia esteja dentro de 1,2 X o limite superior institucional do normal e que eles estejam em um regime alimentar ou terapêutico estável para esta condição
• Pacientes que receberam tratamento anterior com IMC-A12, everolimus, outros agentes direcionados ao receptor do fator de crescimento semelhante à insulina (IGFR) ou um inibidor de mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)