Cixutumumab, évérolimus et acétate d'octréotide dans le traitement des patients atteints d'un carcinome neuroendocrine avancé de grade faible à intermédiaire

Critère d'intégration:

• Tous les patients doivent signer un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale de cette étude
• Les patients doivent avoir un carcinome neuroendocrinien de grade bas ou intermédiaire confirmé histologiquement ou cytologiquement, pour lequel il n'existe pas de mesures curatives standard ; les patients atteints de tumeurs neuroendocrines associées au syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) seront éligibles
• Les patients doivent avoir une maladie qui se prête à des biopsies guidées par tomodensitométrie (TDM) ou échographie (U/S); les patients doivent accepter de subir 2 biopsies ; la maladie identifiée pour la biopsie ne peut pas être le seul site de maladie mesurable
• Les patients doivent être enregistrés dans la base de données institutionnelle du M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) avant le traitement avec le médicament à l'étude
• Statut de performance Zubrod de 0 ou 1
• Leucocytes > 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles > 1 500/mcL
• Hémoglobine > 9 g/dL ; le niveau d'éligibilité pour l'hémoglobine peut être atteint par transfusion
• Plaquettes > 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 1,5 X LSN institutionnelle (5 x LSN si élévation des tests de la fonction hépatique [LFT] due à des métastases hépatiques) )
• Créatinine =< 1,5 X LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Le patient doit avoir une glycémie à jeun =< 1,2 X limite supérieure de la normale
• Cholestérol sérique à jeun =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun =< 2,5 x LSN ; REMARQUE : en cas de dépassement de l'un de ces seuils ou des deux, le patient ne peut être inclus qu'après la mise en place d'un traitement hypolipémiant approprié
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir du moment de l'inscription à l'étude pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose d'IMC-A12 et/ou d'évérolimus ; les contraceptifs oraux, implantables ou injectables ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude ; si des contraceptifs barrières sont utilisés, ceux-ci doivent être poursuivis pendant la durée spécifiée par les deux sexes ; les femmes sont considérées comme en âge de procréer si elles n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale (ligature des trompes laparoscopique, hystérectomie, salping-ovariectomie bilatérale) ou n'ont pas atteint la ménopause, définie comme une aménorrhée persistant pendant au moins douze mois consécutifs ; les hommes de tout âge sont considérés comme fertiles à moins qu'ils n'aient subi une vasectomie bilatérale; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; si le sujet tombe enceinte pendant l'étude, elle doit interrompre le traitement de l'étude
• Un test de grossesse négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude est requis chez les femmes en âge de procréer ; les patients atteints de tumeur neuroendocrinienne (TNE) avec bêta-HCG positif sont éligibles si une grossesse peut être exclue en raison de l'absence de doublement attendu du bêta-HCG ; le temps de doublement habituel du bêta-HCG est tous les 2 jours pendant les 4 premières semaines de grossesse et s'allonge à tous les 3 ½ jours aux semaines 6 à 7 ; les patientes peuvent également être éligibles si une grossesse peut être exclue par échographie vaginale en consultation avec l'obstétrique/gynécologie
• Les patients doivent avoir au moins un site de maladie mesurable selon RECIST qui n'a pas été irradié auparavant ; si le patient a déjà reçu une radiothérapie sur la ou les lésions cibles, il doit y avoir des signes de progression de la ou des lésions depuis la radiothérapie
• Une radiothérapie antérieure est autorisée ; une période de récupération d'au moins 4 semaines après la fin de la radiothérapie est requise avant l'inscription
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement antinéoplasique systémique antérieur (à l'exception des mammifères cibles antérieurs des inhibiteurs de la rapamycine [mTOR] ou des agents ciblant le récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 [IGF1R]); il n'y a pas de limitation du nombre de régimes antérieurs ; au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis le dernier traitement

• Les patients non sous anticoagulation doivent avoir un rapport international normalisé (INR) = < 1,5 ; les patients sous anticoagulation à dose complète (warfarine ou héparine de bas poids moléculaire) sont éligibles à condition que les deux critères suivants soient remplis :

  • Le patient a un INR dans la plage (entre 2 et 3) sur une dose stable (pas de changement dans les 2 semaines précédant l'enregistrement) d'anticoagulant oral ou sur une dose stable (pas de changement dans les 2 semaines précédentes) de bas poids moléculaire héparine
  • Le patient n'a pas de saignement actif ou d'état pathologique connu qui comporte un risque élevé de saignement tel que des varices

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection en cours ou active nécessitant un traitement parentéral au moment de l'inscription à l'étude
  • Maladie hépatique telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ; remarque : une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique entraînant une saturation en oxygène au repos < 92 % à l'air ambiant
  • Angor instable ou infarctus du myocarde pectoral dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude
  • Arythmie cardiaque grave non contrôlée
  • Fonction pulmonaire gravement altérée connue, définie comme la spirométrie et la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) des poumons qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en oxygène qui est de 88 % ou moins au repos dans l'air ambiant ; le test de la fonction pulmonaire (PFT) n'est pas requis à l'entrée dans l'étude
• Antécédents connus de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur
• Les patientes enceintes ou qui allaitent, ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace ; les femmes enceintes sont exclues de l'étude ; les femmes qui allaitent doivent être exclues
• Les patients ayant des antécédents connus de réactions allergiques et/ou d'hypersensibilité ont attribué des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'IMC-A12, à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (sirolimus, temsirolimus)
• Antécédents connus de métastases cérébrales ou leptoméningées
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Patients ayant reçu une hormonothérapie (autre que substitutive) dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude
• Non récupéré des événements indésirables liés à un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie) aux Critères communs de terminologie actifs pour les événements indésirables (CTCAE) = < grade 1
• À l'exception d'une tumeur commune à un seul syndrome de cancer génétique (c'est-à-dire MEN1, néoplasie endocrinienne multiple de type 2 [MEN2], von Hippel-Lindau [vHL], complexe de sclérose tubéreuse [TSC], etc.), les patients présentant des signes de plus d'une malignité active sont exclus ; la malignité active est définie comme la présence d'un néoplasme primaire, ganglionnaire régional ou métastatique à distance qui n'a pas subi de traitement définitif
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé ; les patients ayant des antécédents de diabète sucré sont autorisés à participer, à condition que leur glycémie soit inférieure à 1,2 X la limite supérieure institutionnelle de la normale et qu'ils suivent un régime alimentaire ou thérapeutique stable pour cette condition
• Patients ayant reçu un traitement antérieur par IMC-A12, évérolimus, d'autres agents ciblant le récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGFR) ou un inhibiteur de mTOR (sirolimus, temsirolimus, évérolimus)