Циксутумумаб, эверолимус и октреотида ацетат в лечении пациентов с прогрессирующим нейроэндокринным раком низкой и средней степени тяжести

Критерии включения:

• Все пациенты должны подписать информированное согласие, указывающее, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования.
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную нейроэндокринную карциному низкой или средней степени злокачественности, для которой не существует стандартных лечебных мер; пациенты с нейроэндокринными опухолями, связанными с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН1), будут иметь право на участие.
• У пациентов должно быть заболевание, поддающееся компьютерной томографии (КТ) или биопсии под ультразвуковым контролем (УЗИ); пациенты должны согласиться на 2 биопсии; заболевание, выявленное при биопсии, не может быть единственным измеримым очагом заболевания
• Пациенты должны быть зарегистрированы в институциональной базе данных M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) до начала лечения исследуемым препаратом.
• Статус производительности Zubrod 0 или 1
• Лейкоциты > 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Гемоглобин > 9 г/дл; уровень приемлемости для гемоглобина может быть достигнут переливанием
• Тромбоциты > 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) < 1,5 X ВГН учреждения (5 x ВГН, если тесты функции печени [LFT] повышение из-за метастазов в печень) )
• Креатинин = < 1,5 X ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• У пациента должен быть уровень глюкозы в сыворотке натощак = < 1,2 X верхний предел нормы.
• Холестерин сыворотки натощак = < 300 мг/дл ИЛИ = < 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак = < 2,5 x ВГН; ПРИМЕЧАНИЕ: в случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции с момента включения в исследование в течение всего периода исследуемой терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы IMC-A12 и/или эверолимуса; пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы не считаются эффективными для данного исследования; если используются барьерные контрацептивы, они должны продолжаться в течение определенного времени представителями обоих полов; женщины считаются способными к деторождению, если они не подвергались хирургической стерилизации (лапароскопическая перевязка маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя сальпинг-овариэктомия) или не достигли менопаузы, определяемой как аменорея, сохраняющаяся в течение не менее двенадцати месяцев подряд; мужчины любого возраста считаются фертильными, если они не перенесли двустороннюю вазэктомию; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; если субъект забеременела во время исследования, она должна прекратить прием исследуемого препарата.
• Отрицательный тест на беременность (сывороточный бета-хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]) в течение 7 дней после начала исследуемого лечения требуется для женщин детородного возраста; пациенты с нейроэндокринной опухолью (НЭО) с положительным бета-ХГЧ подходят, если беременность может быть исключена из-за отсутствия ожидаемого удвоения бета-ХГЧ; обычное время удвоения бета-ХГЧ составляет каждые 2 дня в течение первых 4 недель беременности и увеличивается до 3,5 дней к 6-7 неделе; пациенты также могут иметь право на участие, если беременность может быть исключена с помощью вагинального УЗИ после консультации с акушером-гинекологом.
• Пациенты должны иметь хотя бы одно измеримое очаговое заболевание в соответствии с RECIST, которое ранее не подвергалось облучению; если у пациента ранее проводилось облучение целевого(ых) очага(ов), должны быть доказательства прогрессирования поражения(ей) с момента лучевой терапии.
• Разрешается предварительная лучевая терапия; до зачисления требуется период восстановления не менее 4 недель после завершения лучевой терапии
• Пациенты, возможно, получали предшествующую системную противоопухолевую терапию (за исключением предшествующей мишени для млекопитающих ингибиторов рапамицина [mTOR] или агентов, нацеленных на рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 [IGF1R]); нет ограничений на количество предшествующих режимов; с момента последней обработки должно пройти не менее 28 дней

• Пациенты, не принимающие антикоагулянты, должны иметь международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5; пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов (варфарин или низкомолекулярный гепарин), имеют право на участие при соблюдении обоих следующих критериев:

  • Пациент имеет МНО в диапазоне (между 2 и 3) при стабильной (без изменений за 2 недели до регистрации) дозе перорального антикоагулянта или стабильной (без изменений за предыдущие 2 недели) дозе низкомолекулярного гепарин
  • У пациента нет активного кровотечения или известного патологического состояния, которое несет в себе высокий риск кровотечения, такого как варикоз.

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция, требующая парентеральной терапии на момент регистрации в исследовании.
  • Заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью); примечание: детальная оценка анамнеза гепатита В/С и факторов риска должна проводиться при скрининге всех пациентов
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, приводящая к сатурации кислорода в покое <92% на комнатном воздухе
  • Нестабильная стенокардия или грудной инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата
  • Серьезная неконтролируемая сердечная аритмия
  • Известное серьезное нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO), которая составляет 50% от нормального прогнозируемого значения, и/или насыщение кислородом, которое составляет 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе; тест функции легких (PFT) не требуется при включении в исследование
• Известная история серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом.
• Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью; беременные женщины исключаются из исследования; следует исключить кормящих женщин
• Пациенты с известными аллергическими реакциями и/или гиперчувствительностью, приписываемые соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с IMC-A12, эверолимусом или другими рапамицинами (сиролимус, темсиролимус).
• Известный анамнез метастазов в головной мозг или лептоменингеальные метастазы
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
• Пациенты, получавшие гормональную терапию (кроме заместительной) в течение 4 недель до включения в исследование.
• Не оправились от нежелательных явлений, связанных с предыдущим лечением (за исключением алопеции), до активных общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) = < степени 1
• За исключением опухоли, характерной для одного генетического синдрома рака (т. МЭН1, множественная эндокринная неоплазия типа 2 [МЭН2], фон Хиппеля-Линдау [vHL], комплекс туберозного склероза [TSC] и т. д.), исключаются пациенты с признаками более чем одного активного злокачественного новообразования; активное злокачественное новообразование определяется как наличие первичного, регионарного узлового или отдаленного метастатического новообразования, которое не подвергалось радикальной терапии.
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет; пациенты с сахарным диабетом в анамнезе допускаются к участию при условии, что их уровень глюкозы в крови находится в пределах 1,2-кратного установленного верхнего предела нормы и что они находятся на стабильном диетическом или терапевтическом режиме для этого состояния.
• Пациенты, ранее получавшие лечение IMC-A12, эверолимусом, другими агентами, воздействующими на рецептор инсулиноподобного фактора роста (IGFR), или ингибитором mTOR (сиролимус, темсиролимус, эверолимус)