Cixutumumab, everolimus en octreotide-acetaat bij de behandeling van patiënten met gevorderd neuro-endocrien carcinoom van lage tot gemiddelde graad

Inclusiecriteria:

• Alle patiënten moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen om aan te geven dat ze op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van deze studie
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd laag- of intermediair neuro-endocrien carcinoom hebben, waarvoor geen standaard curatieve maatregelen bestaan; patiënten met neuro-endocriene tumoren geassocieerd met multipele endocriene neoplasie type 1 (MEN1) syndroom komen in aanmerking
• Patiënten moeten een ziekte hebben die vatbaar is voor computertomografie (CT) of echografie (U/S) geleide biopsieën; patiënten moeten ermee instemmen om 2 biopsieën te ondergaan; de voor biopsie geïdentificeerde ziekte kan niet de enige plaats van meetbare ziekte zijn
• Patiënten moeten worden geregistreerd in de institutionele database van het M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
• Zubrod-prestatiestatus van 0 of 1
• Leukocyten > 3.000/mcL
• Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl
• Hemoglobine > 9 g/dL; geschiktheidsniveau voor hemoglobine kan worden bereikt door transfusie
• Bloedplaatjes > 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 1,5 x institutionele ULN (5 x ULN als leverfunctietests [LFT] verhogingen als gevolg van levermetastasen )
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• De patiënt moet een nuchtere serumglucose hebben = < 1,2 x de bovengrens van normaal
• Nuchter serumcholesterol =< 300 mg/dL OF =< 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden =< 2,5 x ULN; OPMERKING: als één of beide drempels worden overschreden, kan de patiënt pas worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van inschrijving in het onderzoek, gedurende de duur van de studietherapie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis IMC-A12 en/of everolimus; orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva worden niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek; als er barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten gedurende de aangegeven tijd worden voortgezet; vrouwen worden geacht in de vruchtbare leeftijd te zijn als ze geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (laparoscopische tubaligatie, hysterectomie, bilaterale salping-ovariëctomie) of de menopauze niet hebben bereikt, gedefinieerd als amenorroe die gedurende ten minste twaalf opeenvolgende maanden aanhoudt; mannen van elke leeftijd worden als vruchtbaar beschouwd, tenzij ze een bilaterale vasectomie hebben ondergaan; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; als de proefpersoon tijdens de studie zwanger wordt, moet ze de studiebehandeling stopzetten
• Negatieve zwangerschapstest (serum bèta-humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling is vereist bij vrouwen die zwanger kunnen worden; patiënten met een neuro-endocriene tumor (NET) met positieve bèta-HCG komen in aanmerking als zwangerschap kan worden uitgesloten door het uitblijven van de verwachte verdubbeling van bèta-HCG; de gebruikelijke bèta-HCG-verdubbelingstijd is elke 2 dagen tijdens de eerste 4 weken van de zwangerschap en wordt verlengd tot elke 3½ dag in week 6 tot 7; patiënten kunnen ook in aanmerking komen als zwangerschap in overleg met Verloskunde/Gynaecologie door middel van vaginale echografie kan worden uitgesloten
• Patiënten moeten volgens RECIST ten minste één meetbare ziekteplaats hebben die niet eerder is bestraald; als de patiënt eerder is bestraald op de doellaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie in de laesie(s) sinds de bestraling
• Voorafgaande radiotherapie is toegestaan; een herstelperiode van minimaal 4 weken na voltooiing van de radiotherapie is vereist voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten kunnen eerder systemische antineoplastische therapie hebben gekregen (behalve eerdere zoogdierdoelwitten van rapamycine [mTOR]-remmers of middelen gericht op insuline-achtige groeifactor 1-receptor [IGF1R]); er zijn geen beperkingen op het aantal eerdere regimes; er moeten ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds de laatste behandeling

• Patiënten die geen anticoagulantia gebruiken, moeten een internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 hebben; patiënten die een volledige dosis antistolling krijgen (warfarine of laagmoleculaire heparine) komen in aanmerking op voorwaarde dat aan beide volgende criteria wordt voldaan:

  • De patiënt heeft een INR binnen het bereik (tussen 2 en 3) op een stabiele (geen verandering in de 2 weken voorafgaand aan registratie) dosis oraal anticoagulans of op een stabiele (geen verandering in de voorgaande 2 weken) dosis laagmoleculair gewicht heparine
  • De patiënt heeft geen actieve bloeding of een bekende pathologische aandoening die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt, zoals spataderen

Uitsluitingscriteria:

• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Lopende of actieve infectie die parenterale therapie vereist op het moment van registratie van het onderzoek
  • Leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C); opmerking: bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd
  • Symptomatisch congestief hartfalen resulterend in een zuurstofverzadiging in rust van <92% op kamerlucht
  • Onstabiele angina of pectoris myocardinfarct binnen 6 maanden na start van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • Bekende ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als spirometrie en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) die 50% is van de normale voorspelde waarde en/of zuurstofverzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht; longfunctietest (PFT) is niet vereist bij aanvang van de studie
• Een bekende geschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Chronische behandeling met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken; zwangere vrouwen zijn uitgesloten van het onderzoek; vrouwen die borstvoeding geven, moeten worden uitgesloten
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van allergische reacties en/of overgevoeligheid schreven verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling toe aan IMC-A12, everolimus of andere rapamycines (sirolimus, temsirolimus)
• Bekende geschiedenis van hersen- of leptomeningeale metastasen
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving voor de studie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
• Patiënten die hormoontherapie (anders dan vervanging) hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Niet hersteld van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere behandeling (exclusief alopecia) aan actieve Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< graad 1
• Met uitzondering van tumoren die voorkomen bij een enkelvoudig genetisch kankersyndroom (d.w.z. MEN1, multipele endocriene neoplasie type 2 [MEN2], von Hippel-Lindau [vHL], tubereuze sclerosecomplex [TSC] enz.), patiënten met bewijs van meer dan één actieve maligniteit zijn uitgesloten; actieve maligniteit wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van primair, regionaal nodaal of op afstand gemetastaseerd neoplasma dat geen definitieve therapie heeft ondergaan
• De patiënt heeft een slecht gecontroleerde diabetes mellitus; patiënten met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus mogen deelnemen, op voorwaarde dat hun bloedglucose binnen 1,2 x de institutionele bovengrens van normaal is en dat ze een stabiel dieet volgen of een therapeutisch regime volgen voor deze aandoening
• Patiënten die eerder zijn behandeld met IMC-A12, everolimus, andere middelen gericht op de insulineachtige groeifactorreceptor (IGFR) of een mTOR-remmer (sirolimus, temsirolimus, everolimus)