Cixutumumab, Everolimus und Octreotidacetat bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem neuroendokrinem Karzinom niedrigen bis mittleren Grades

Einschlusskriterien:

• Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie bewusst sind
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes neuroendokrines Karzinom niedrigen oder mittleren Grades haben, für das es keine standardmäßigen kurativen Maßnahmen gibt; Patienten mit neuroendokrinen Tumoren im Zusammenhang mit dem Syndrom der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) kommen in Frage
• Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die für Computertomographie (CT) oder Ultraschall (U/S) geführte Biopsien zugänglich ist; Patienten müssen zustimmen, sich 2 Biopsien zu unterziehen; Die für die Biopsie identifizierte Krankheit kann nicht der einzige Ort einer messbaren Krankheit sein
• Die Patienten müssen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament in der institutionellen Datenbank des M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) registriert werden
• Zubrod-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Leukozyten > 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
• Hämoglobin > 9 g/dl; Eignungsniveau für Hämoglobin kann durch Transfusion erreicht werden
• Blutplättchen > 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 1,5 x ULN (5 x ULN, wenn Leberfunktionstests [LFT] Erhöhungen aufgrund von Lebermetastasen )
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Der Patient muss einen Nüchtern-Serumglukosewert von < 1,2 x Obergrenze des Normalwerts haben
• Nüchtern-Serumcholesterin = < 300 mg/dL ODER = < 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride = < 2,5 x ULN; HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, die für die Dauer der Studientherapie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von IMC-A12 und/oder Everolimus fortgesetzt wird; orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva werden für diese Studie nicht als wirksam erachtet; wenn Barriereverhütungsmittel angewendet werden, müssen diese für die angegebene Zeit von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden; Frauen gelten als gebärfähig, wenn sie sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (laparoskopische Tubenligatur, Hysterektomie, bilaterale Salping-Oophorektomie) oder die Menopause noch nicht erreicht haben, definiert als Amenorrhoe, die mindestens zwölf aufeinanderfolgende Monate anhält; Männer jeden Alters gelten als fruchtbar, es sei denn, sie haben sich einer bilateralen Vasektomie unterzogen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Wenn die Patientin während der Studie schwanger wird, muss sie die Studienbehandlung abbrechen
• Negativer Schwangerschaftstest (Serum Beta-Humanes Choriongonadotropin [HCG]) innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich; Patientinnen mit neuroendokrinen Tumoren (NET) mit positivem Beta-HCG sind geeignet, wenn eine Schwangerschaft aufgrund des Fehlens einer erwarteten Verdoppelung des Beta-HCG ausgeschlossen werden kann; die übliche Beta-HCG-Verdopplungszeit beträgt alle 2 Tage während der ersten 4 Schwangerschaftswochen und verlängert sich auf alle 3 ½ Tage in den Wochen 6 bis 7; Patientinnen können auch in Frage kommen, wenn eine Schwangerschaft durch vaginalen Ultraschall in Absprache mit der Geburtshilfe/Gynäkologie ausgeschlossen werden kann
• Patienten müssen mindestens eine messbare Erkrankungsstelle gemäß RECIST aufweisen, die zuvor nicht bestrahlt wurde; Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Zielläsion(en) erhalten hat, muss eine Progression der Läsion(en) seit der Bestrahlung nachgewiesen werden
• Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig; Vor der Aufnahme ist eine Erholungsphase von mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie erforderlich
• Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige systemische antineoplastische Therapie erhalten (mit Ausnahme früherer Inhibitoren von Rapamycin [mTOR] bei Säugetieren oder Wirkstoffen, die auf den insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptor [IGF1R] abzielen); es gibt keine Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl vorheriger Behandlungsschemata; seit der letzten Behandlung müssen mindestens 28 Tage vergangen sein

• Patienten ohne Antikoagulation müssen eine international normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 haben; Patienten unter Volldosis-Antikoagulation (Warfarin oder niedermolekulares Heparin) sind förderfähig, sofern beide der folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Der Patient hat eine INR im Bereich (zwischen 2 und 3) bei einer stabilen (keine Änderung in den 2 Wochen vor der Registrierung) Dosis eines oralen Antikoagulans oder bei einer stabilen (keine Änderung in den letzten 2 Wochen) Dosis mit niedrigem Molekulargewicht Heparin
  • Der Patient hat keine aktive Blutung oder einen bekannten pathologischen Zustand, der ein hohes Blutungsrisiko birgt, wie z. B. Varizen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Andauernde oder aktive Infektion, die zum Zeitpunkt der Studienregistrierung eine parenterale Therapie erfordert
  • Lebererkrankung wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C); Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, die zu einer Ruhesauerstoffsättigung von < 92 % in der Raumluft führt
  • Instabile Angina pectoris oder Pectoris-Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation
  • Schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Bekannte schwer eingeschränkte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder Sauerstoffsättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe in Raumluft beträgt; Lungenfunktionstest (PFT) ist bei Studieneintritt nicht erforderlich
• Eine bekannte Geschichte der Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden; schwangere Frauen sind von der Studie ausgeschlossen; stillende Frauen sollten ausgeschlossen werden
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von allergischen Reaktionen und/oder Überempfindlichkeit, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie IMC-A12, Everolimus oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus) zugeschrieben werden
• Bekannte Vorgeschichte von Gehirn- oder leptomeningealen Metastasen
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie eine Hormontherapie (außer Ersatz) erhalten haben
• Nicht erholt von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit früheren Behandlungen (außer Alopezie) bis zu aktiven Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < Grad 1
• Mit Ausnahme von Tumoren, die einem einzelnen genetischen Krebssyndrom gemeinsam sind (d. h. MEN1, multiple endokrine Neoplasie Typ 2 [MEN2], von Hippel-Lindau [vHL], tuberöse Sklerose-Komplex [TSC] usw.), Patienten mit Hinweisen auf mehr als eine aktive Malignität sind ausgeschlossen; Aktive Malignität ist definiert als das Vorhandensein eines primären, regionalen nodalen oder entfernten metastatischen Neoplasmas, das keiner endgültigen Therapie unterzogen wurde
• Der Patient hat schlecht eingestellten Diabetes mellitus; Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte dürfen teilnehmen, vorausgesetzt, ihr Blutzucker liegt innerhalb des 1,2-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts und sie befinden sich in einer stabilen Ernährungs- oder Therapieform für diese Erkrankung
• Patienten, die zuvor mit IMC-A12, Everolimus, anderen Wirkstoffen, die auf den insulinähnlichen Wachstumsfaktorrezeptor (IGFR) oder einem mTOR-Inhibitor (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) abzielen, behandelt wurden