Cixutumumab, everolimus a octreotid acetát v léčbě pacientů s pokročilým neuroendokrinním karcinomem nízkého až středního stupně

Kritéria pro zařazení:

• Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas, kterým uvádějí, že jsou si vědomi výzkumné povahy této studie
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený neuroendokrinní karcinom nízkého nebo středního stupně, pro který neexistují standardní kurativní opatření; pacienti s neuroendokrinními nádory spojenými se syndromem mnohočetné endokrinní neoplazie typu 1 (MEN1) budou způsobilí
• Pacienti musí mít onemocnění, které je přístupné biopsii řízené počítačovou tomografií (CT) nebo ultrazvukem (U/S); pacienti musí souhlasit s tím, že podstoupí 2 biopsie; onemocnění identifikované pro biopsii nemůže být jediným místem měřitelného onemocnění
• Pacienti musí být před léčbou studovaným lékem registrováni v institucionální databázi M.D. Anderson Cancer Center (MDACC)
• Stav výkonu Zubrod 0 nebo 1
• Leukocyty > 3 000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
• Hemoglobin > 9 g/dl; úrovně způsobilosti pro hemoglobin lze dosáhnout transfuzí
• Krevní destičky > 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 1,5 x institucionální ULN (5 x ULN při zvýšení jaterních funkčních testů [LFT] v důsledku jaterních metastáz )
• Kreatinin = < 1,5 x institucionální ULN NEBO clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Pacient musí mít hladinu glukózy v séru nalačno = < 1,2 násobek horní hranice normálu
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl NEBO =< 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN; POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od okamžiku zařazení do studie po dobu trvání studijní terapie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce IMC-A12 a/nebo everolimu; orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce nejsou pro tuto studii považovány za účinné; pokud jsou používány bariérové ​​antikoncepce, musí v nich po stanovenou dobu pokračovat obě pohlaví; ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud neprodělaly chirurgickou sterilizaci (laparoskopická tubární ligace, hysterektomie, bilaterální salping-ooforektomie) nebo nedosáhly menopauzy, definované jako amenorea přetrvávající po dobu nejméně dvanácti po sobě jdoucích měsíců; muži jakéhokoli věku jsou považováni za plodné, pokud nepodstoupili oboustrannou vasektomii; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; pokud subjekt během studie otěhotní, musí přerušit studijní léčbu
• U žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test (sérový beta-lidský choriový gonadotropin [HCG]) do 7 dnů od zahájení studijní léčby; pacientky s neuroendokrinním tumorem (NET) s pozitivním beta-HCG jsou vhodné, pokud lze vyloučit těhotenství z důvodu nedostatku očekávaného zdvojnásobení beta-HCG; obvyklá doba zdvojnásobení beta-HCG je každé 2 dny během prvních 4 týdnů těhotenství a v 6. až 7. týdnu se prodlužuje na každé 3 ½ dne; pacientky mohou být také způsobilé, pokud lze vyloučit těhotenství vaginálním ultrazvukem po konzultaci s porodnictvím/gynekologem
• Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění podle RECIST, které nebylo dříve ozářeno; pokud pacient podstoupil předchozí ozařování cílové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi léze (lézí) od ozáření
• Předchozí radiační terapie je povolena; před zařazením do studie je nutné období zotavení po dobu nejméně 4 týdnů po dokončení radioterapie
• Pacienti mohli dříve dostávat systémovou antineoplastickou léčbu (kromě savčího cíle inhibitorů rapamycinu [mTOR] nebo látek cílených na receptor inzulínu podobného růstového faktoru 1 [IGF1R]); neexistují žádná omezení na počet předchozích režimů; od posledního ošetření musí uplynout alespoň 28 dní

• Pacienti neužívající antikoagulaci musí mít mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5; pacienti s plnou dávkou antikoagulace (warfarin nebo nízkomolekulární heparin) jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna obě následující kritéria:

  • Pacient má INR v rozmezí (mezi 2 a 3) při stabilní dávce (beze změny během 2 týdnů před registrací) dávce perorálního antikoagulantu nebo při stabilní (žádná změna v předchozích 2 týdnech) dávce nízké molekulové hmotnosti heparin
  • Pacient nemá žádné aktivní krvácení nebo známý patologický stav s vysokým rizikem krvácení, jako jsou varixy

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující parenterální terapii v době registrace studie
  • Onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C); poznámka: při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání vedoucí k klidové saturaci kyslíkem < 92 % na vzduchu v místnosti
  • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu pectoris do 6 měsíců od zahájení studie
  • Závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
  • Známá závažná porucha funkce plic, jak je definována jako spirometrie a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO), která je 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace kyslíkem, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně; test funkce plic (PFT) není při vstupu do studie vyžadován
• Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV).
• Chronická léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné metody antikoncepce; těhotné ženy jsou ze studie vyloučeny; kojící ženy by měly být vyloučeny
• Pacienti se známou anamnézou alergických reakcí a/nebo hypersenzitivitou připisovali sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako IMC-A12, everolimus nebo jiné rapamyciny (sirolimus, temsirolimus)
• Známá anamnéza mozkových nebo leptomeningeálních metastáz
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Pacienti, kteří podstoupili hormonální terapii (jinou než substituční) během 4 týdnů před vstupem do studie
• Nevyléčeno z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí léčbou (kromě alopecie) na aktivní Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) =< stupeň 1
• S výjimkou nádoru společného s jedním genetickým rakovinným syndromem (tj. MEN1, mnohočetná endokrinní neoplazie typu 2 [MEN2], von Hippel-Lindau [vHL], komplex tuberózní sklerózy [TSC] atd.), pacienti s prokázanou více než jednou aktivní malignitou jsou vyloučeni; aktivní malignita je definována jako přítomnost primárního, regionálního uzlinového nebo vzdáleného metastatického novotvaru, který neprošel definitivní léčbou
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus; pacienti s diabetem mellitus v anamnéze se mohou zúčastnit za předpokladu, že jejich hladina glukózy v krvi je v rozmezí 1,2 násobku ústavní horní hranice normálu a že jsou na stabilní dietě nebo terapeutickém režimu pro tento stav
• Pacienti, kteří byli v minulosti léčeni IMC-A12, everolimem, jinými látkami cílenými na receptor inzulínu podobného růstového faktoru (IGFR) nebo inhibitorem mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)