Cixutumumab, ewerolimus i octan oktreotydu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem neuroendokrynnym o niskim lub średnim stopniu zaawansowania

Kryteria przyjęcia:

• Wszyscy pacjenci muszą podpisać świadomą zgodę, wskazując, że są świadomi eksperymentalnego charakteru tego badania
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka neuroendokrynnego niskiego lub pośredniego stopnia złośliwości, dla którego nie istnieją standardowe środki lecznicze; kwalifikują się pacjenci z guzami neuroendokrynnymi związanymi z zespołem mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1)
• Pacjenci muszą mieć chorobę, która jest podatna na biopsje pod kontrolą tomografii komputerowej (CT) lub USG (U/S); pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie 2 biopsji; choroba zidentyfikowana w biopsji nie może być jedynym miejscem mierzalnej choroby
• Pacjenci muszą być zarejestrowani w instytucjonalnej bazie danych MD Anderson Cancer Center (MDACC) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Stan wydajności Zubrod 0 lub 1
• Leukocyty > 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/ml
• Hemoglobina > 9 g/dl; poziom kwalifikowalności dla hemoglobiny można osiągnąć przez transfuzję
• Płytki > 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 1,5 x GGN w placówce (5 x GGN, jeśli wyniki testów czynnościowych wątroby [LFT] są podwyższone z powodu przerzutów do wątroby )
• Kreatynina =< 1,5 X ULN w placówce LUB klirens kreatyniny > 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo u pacjenta musi być =< 1,2 x górna granica normy
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl LUB =< 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo =< 2,5 x GGN; UWAGA: w przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu włączenia do badania przez cały czas trwania badanej terapii i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMC-A12 i/lub ewerolimusu; doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne nie są uważane za skuteczne w tym badaniu; jeśli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, muszą one być kontynuowane przez określony czas przez obie płcie; kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli nie przeszły chirurgicznej sterylizacji (laparoskopowe podwiązanie jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodów) lub nie osiągnęły menopauzy, rozumianej jako brak miesiączki utrzymujący się przez co najmniej dwanaście kolejnych miesięcy; mężczyzn w każdym wieku uważa się za płodnych, chyba że przeszli obustronną wazektomię; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas badania, musi przerwać podawanie badanego leku
• U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego (surowica beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [HCG]) w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem; pacjentki z guzem neuroendokrynnym (NET) z dodatnim wynikiem beta-HCG kwalifikują się, jeśli można wykluczyć ciążę na podstawie braku oczekiwanego podwojenia poziomu beta-HCG; zwykle czas podwojenia poziomu beta-HCG wynosi co 2 dni w ciągu pierwszych 4 tygodni ciąży i wydłuża się do co 3 ½ dnia w 6. do 7. tygodniu ciąży; pacjentki mogą się również kwalifikować, jeśli ciąża może zostać wykluczona za pomocą USG pochwy w porozumieniu z Położnictwem/Gynekologią
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby zgodnie z RECIST, które nie było wcześniej napromieniane; jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w docelowej zmianie (zmianach), muszą istnieć dowody na progresję zmiany (zmian) od czasu napromieniowania
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia; przed włączeniem do badania wymagany jest okres rekonwalescencji trwający co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii
• Pacjenci mogli być wcześniej poddani ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem wcześniejszych inhibitorów ssaczego celu rapamycyny [mTOR] lub środków działających na receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 [IGF1R]); nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów; od ostatniego zabiegu musi upłynąć co najmniej 28 dni

• Pacjenci nieprzyjmujący leków przeciwzakrzepowych muszą mieć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5; pacjenci przyjmujący pełną dawkę antykoagulacji (warfaryna lub heparyna drobnocząsteczkowa) kwalifikują się pod warunkiem spełnienia obu poniższych kryteriów:

  • Pacjent ma INR w zakresie (między 2 a 3) na stabilnej (bez zmian w ciągu 2 tygodni przed rejestracją) dawki doustnego antykoagulantu lub na stabilnej (bez zmian w ciągu ostatnich 2 tygodni) dawce leku o niskiej masie cząsteczkowej heparyna
  • Pacjent nie ma aktywnego krwawienia ani znanego stanu patologicznego, który niesie ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takiego jak żylaki

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia pozajelitowego w momencie rejestracji do badania
  • choroby wątroby, takie jak marskość lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha); uwaga: podczas badania przesiewowego wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii choroby WZW B/C oraz czynników ryzyka
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca powodująca spoczynkowe nasycenie tlenem < 92% w powietrzu pokojowym
  • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku
  • Poważna niekontrolowana arytmia serca
  • Znane ciężkie upośledzenie funkcji płuc, zdefiniowane jako spirometria i zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO), która wynosi 50% normalnej przewidywanej wartości i/lub nasycenie tlenem, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym; test czynnościowy płuc (PFT) nie jest wymagany na początku badania
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi steroidami lub innym środkiem immunosupresyjnym
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń; kobiety w ciąży są wyłączone z badania; należy wykluczyć kobiety karmiące piersią
• Pacjenci ze znaną historią reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do IMC-A12, ewerolimusu lub innych rapamycyn (syrolimus, temsyrolimus)
• Znana historia przerzutów do mózgu lub opon mózgowych
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Pacjenci, którzy przeszli terapię hormonalną (inną niż substytucyjna) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania
• Brak powrotu do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszym leczeniem (z wyłączeniem łysienia) do aktywnego Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopień 1
• Z wyjątkiem guza wspólnego dla pojedynczego genetycznego zespołu raka (tj. MEN1, mnoga neoplazja wewnątrzwydzielnicza typu 2 [MEN2], von Hippel-Lindau [vHL], zespół stwardnienia guzowatego [TSC] itp.), pacjenci z dowodami więcej niż jednego czynnego nowotworu są wykluczeni; czynna złośliwość jest definiowana jako obecność pierwotnego, regionalnego lub odległego przerzutu nowotworu, który nie został poddany definitywnemu leczeniu
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę; pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wziąć udział, pod warunkiem, że ich poziom glukozy we krwi mieści się w zakresie 1,2-krotności ustalonej w placówce górnej granicy normy oraz że są na stabilnym schemacie dietetycznym lub terapeutycznym dla tego schorzenia
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie IMC-A12, ewerolimusem, innymi lekami działającymi na receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGFR) lub inhibitorem mTOR (syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus)