Cixutumumab, Everolimus e Octreotide acetato nel trattamento di pazienti con carcinoma neuroendocrino di grado avanzato da basso a intermedio

Criterio di inclusione:

• Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio
• I pazienti devono avere un carcinoma neuroendocrino di grado basso o intermedio confermato istologicamente o citologicamente, per il quale non esistono misure curative standard; saranno ammissibili i pazienti con tumori neuroendocrini associati alla sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1).
• I pazienti devono avere una malattia suscettibile di biopsie guidate da tomografia computerizzata (TC) o ecografia (U/S); i pazienti devono accettare di sottoporsi a 2 biopsie; la malattia identificata per la biopsia non può essere l'unica sede di malattia misurabile
• I pazienti devono essere registrati nel database istituzionale del M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio
• Zubrod performance status di 0 o 1
• Leucociti > 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
• Emoglobina > 9 g/dL; il livello di ammissibilità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione
• Piastrine > 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 1,5 volte l'ULN istituzionale (5 volte l'ULN se i test di funzionalità epatica [LFT] aumentano a causa di metastasi epatiche )
• Creatinina =< 1,5 X ULN istituzionale O clearance della creatinina > 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Il paziente deve avere una glicemia sierica a digiuno = < 1,2 X limite superiore della norma
• Colesterolo sierico a digiuno =< 300 mg/dL OPPURE =< 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno =< 2,5 x ULN; NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un'appropriata terapia ipolipemizzante
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione dal momento dell'arruolamento nello studio continuando per la durata della terapia in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IMC-A12 e/o everolimus; i contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili non sono considerati efficaci per questo studio; se si utilizzano contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per il tempo specificato da entrambi i sessi; le donne sono considerate in età fertile se non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (legatura delle tube laparoscopica, isterectomia, salping-ooforectomia bilaterale) o non hanno raggiunto la menopausa, definita come amenorrea persistente da almeno dodici mesi consecutivi; gli uomini di qualsiasi età sono considerati fertili a meno che non siano stati sottoposti a vasectomia bilaterale; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; se il soggetto rimane incinta durante lo studio, deve interrompere il trattamento in studio
• Nelle donne in età fertile è richiesto un test di gravidanza negativo (beta-gonadotropina corionica umana sierica [HCG]) entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio; i pazienti con tumore neuroendocrino (NET) con beta-HCG positivo sono ammissibili se la gravidanza può essere esclusa per mancanza del raddoppio atteso di beta-HCG; il normale tempo di raddoppio della beta-HCG è ogni 2 giorni durante le prime 4 settimane di gravidanza e si allunga a ogni 3 giorni e mezzo dalla sesta alla settima settimana; le pazienti possono anche essere idonee se la gravidanza può essere esclusa mediante ecografia vaginale in consultazione con Ostetricia/Ginecologia
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile secondo RECIST che non sia stato precedentemente irradiato; se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni sulla/e lesione/i bersaglio, deve esserci evidenza di progressione nella/e lesione/i dal momento della radiazione
• È consentita una precedente radioterapia; prima dell'arruolamento è richiesto un periodo di recupero di almeno 4 settimane dopo il completamento della radioterapia
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia antineoplastica sistemica (ad eccezione di un precedente bersaglio di mammiferi della rapamicina [mTOR] inibitori o di agenti che prendono di mira il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 [IGF1R]); non ci sono limiti al numero di regimi precedenti; devono essere trascorsi almeno 28 giorni dall'ultimo trattamento

• I pazienti non in terapia anticoagulante devono avere un rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5; i pazienti in terapia anticoagulante a dose piena (warfarin o eparina a basso peso molecolare) sono ammissibili a condizione che siano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:

  • Il paziente ha un INR compreso nell'intervallo (tra 2 e 3) con una dose stabile (nessuna variazione nelle 2 settimane precedenti la registrazione) di anticoagulante orale o con una dose stabile (nessuna variazione nelle 2 settimane precedenti) di basso peso molecolare eparina
  • Il paziente non ha sanguinamento attivo o condizione patologica nota che comporti un alto rischio di sanguinamento come le varici

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione in corso o attiva che richieda terapia parenterale al momento della registrazione allo studio
  • Malattia epatica come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C); nota: durante lo screening per tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata della storia clinica e dei fattori di rischio dell'epatite B/C
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica con conseguente saturazione di ossigeno a riposo < 92% nell'aria ambiente
  • Angina instabile o infarto miocardico pectoris entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio
  • Aritmia cardiaca grave incontrollata
  • Funzione polmonare gravemente compromessa nota come definita come spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) pari al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di ossigeno pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente; il test di funzionalità polmonare (PFT) non è richiesto all'ingresso nello studio
• Una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci; le donne in gravidanza sono escluse dallo studio; le donne che allattano dovrebbero essere escluse
• Pazienti con una storia nota di reazioni allergiche e/o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a IMC-A12, everolimus o altre rapamicine (sirolimus, temsirolimus)
• Storia nota di metastasi cerebrali o leptomeningee
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• Pazienti che hanno ricevuto terapia ormonale (diversa dalla sostituzione) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Non guarito da eventi avversi correlati al trattamento precedente (esclusa l'alopecia) ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) attivi =< grado 1
• Ad eccezione del tumore comune a una singola sindrome tumorale genetica (es. MEN1, neoplasia endocrina multipla di tipo 2 [MEN2], von Hippel-Lindau [vHL], complesso di sclerosi tuberosa [TSC] ecc.), sono esclusi i pazienti con evidenza di più di un tumore maligno attivo; malignità attiva è definita come la presenza di neoplasia primitiva, linfonodale regionale o metastatica a distanza che non è stata sottoposta a terapia definitiva
• Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato; i pazienti con una storia di diabete mellito sono autorizzati a partecipare, a condizione che la loro glicemia sia entro 1,2 volte il limite superiore istituzionale del normale e che seguano un regime dietetico o terapeutico stabile per questa condizione
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con IMC-A12, everolimus, altri agenti mirati al recettore del fattore di crescita insulino-simile (IGFR) o un inibitore mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)