Cixutumumab, everolimus y acetato de octreotida en el tratamiento de pacientes con carcinoma neuroendocrino avanzado de grado bajo a intermedio

Criterios de inclusión:

• Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio.
• Los pacientes deben tener carcinoma neuroendocrino de grado bajo o intermedio confirmado histológica o citológicamente, para el cual no existen medidas curativas estándar; los pacientes con tumores neuroendocrinos asociados con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1) serán elegibles
• Los pacientes deben tener una enfermedad que sea susceptible de biopsias guiadas por tomografía computarizada (TC) o ultrasonido (U/S); los pacientes deben aceptar someterse a 2 biopsias; la enfermedad identificada para la biopsia no puede ser el único sitio de enfermedad medible
• Los pacientes deben estar registrados en la base de datos institucional del M.D. Anderson Cancer Center (MDACC) antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Estado funcional de Zubrod de 0 o 1
• Leucocitos > 3000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
• Hemoglobina > 9 g/dL; el nivel de elegibilidad para la hemoglobina puede alcanzarse por transfusión
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 1,5 X ULN institucional (5 x ULN si las pruebas de función hepática [LFT] aumentan debido a metástasis hepáticas )
• Creatinina =< 1,5 X LSN institucional O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• El paciente debe tener glucosa sérica en ayunas = < 1,2 X límite superior de lo normal
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x LSN; NOTA: en caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento de la inscripción en el estudio y continuar durante la terapia del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de IMC-A12 y/o everolimus; los anticonceptivos orales, implantables o inyectables no se consideran efectivos para este estudio; si se utilizan anticonceptivos de barrera, estos deben continuarse durante el tiempo especificado por ambos sexos; se considera que las mujeres están en edad fértil si no se han sometido a esterilización quirúrgica (ligadura de trompas laparoscópica, histerectomía, salping-ooforectomía bilateral) o no han llegado a la menopausia, definida como amenorrea que persiste durante al menos doce meses consecutivos; los hombres de cualquier edad se consideran fértiles a menos que se hayan sometido a una vasectomía bilateral; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; si la sujeto queda embarazada durante el estudio, debe suspender el tratamiento del estudio
• Se requiere una prueba de embarazo negativa (gonadotropina coriónica humana beta [HCG] en suero) dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil; las pacientes con tumor neuroendocrino (NET) con beta-HCG positivo son elegibles si se puede excluir el embarazo por falta de la duplicación esperada de beta-HCG; el tiempo habitual de duplicación de beta-HCG es cada 2 días durante las primeras 4 semanas de embarazo y se alarga a cada 3 ½ días en las semanas 6 a 7; las pacientes también pueden ser elegibles si se puede excluir el embarazo mediante ecografía vaginal en consulta con obstetricia/ginecología
• Los pacientes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad según RECIST que no haya sido irradiado previamente; si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) diana, debe haber evidencia de progresión en la(s) lesión(es) desde la radiación
• Se permite la radioterapia previa; se requiere un período de recuperación de al menos 4 semanas después de completar la radioterapia antes de la inscripción
• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento antineoplásico sistémico previo (excepto inhibidores de la diana de rapamicina [mTOR] en mamíferos o agentes dirigidos al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 [IGF1R]); no hay limitaciones en el número de regímenes anteriores; deben haber transcurrido al menos 28 días desde el último tratamiento

• Los pacientes que no reciben anticoagulación deben tener un índice internacional normalizado (INR) = < 1,5; Los pacientes que reciben anticoagulación a dosis completa (warfarina o heparina de bajo peso molecular) son elegibles siempre que se cumplan los dos criterios siguientes:

  • El paciente tiene un INR dentro del rango (entre 2 y 3) con una dosis estable (sin cambios en las 2 semanas previas al registro) de anticoagulante oral o con una dosis estable (sin cambios en las 2 semanas anteriores) de bajo peso molecular heparina
  • El paciente no tiene sangrado activo ni condición patológica conocida que conlleve un alto riesgo de sangrado, como várices.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa que requiere terapia parenteral en el momento del registro del estudio
  • Enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C); nota: se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en la selección para todos los pacientes
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática que resulta en una saturación de oxígeno en reposo de < 92% en aire ambiente
  • Angina inestable o infarto de miocardio en el pecho dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Arritmia cardiaca grave no controlada
  • Función pulmonar severamente deteriorada conocida, definida como espirometría y capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) del pulmón que es del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de oxígeno del 88 % o menos en reposo con aire ambiente; No se requiere prueba de función pulmonar (PFT) al ingresar al estudio
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no usan métodos anticonceptivos efectivos; las mujeres embarazadas están excluidas del estudio; las mujeres que amamantan deben ser excluidas
• Pacientes con antecedentes conocidos de reacciones alérgicas y/o hipersensibilidad atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a IMC-A12, everolimus u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus)
• Antecedentes conocidos de metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Pacientes que hayan recibido terapia hormonal (que no sea de reemplazo) dentro de las 4 semanas anteriores a ingresar al estudio
• No se recuperó de los eventos adversos relacionados con el tratamiento previo (excluyendo la alopecia) a los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) activos = < grado 1
• Con la excepción del tumor común a un solo síndrome de cáncer genético (es decir, MEN1, neoplasia endocrina múltiple tipo 2 [MEN2], von Hippel-Lindau [vHL], complejo de esclerosis tuberosa [TSC], etc.), se excluyen los pacientes con evidencia de más de una malignidad activa; malignidad activa se define como la presencia de neoplasia metastásica primaria, ganglionar regional o a distancia que no se ha sometido a una terapia definitiva
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada; Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus pueden participar, siempre que su nivel de glucosa en sangre se encuentre dentro de 1,2 veces el límite superior institucional de lo normal y que tengan un régimen dietético o terapéutico estable para esta afección.
• Pacientes que han recibido tratamiento previo con IMC-A12, everolimus, otros agentes dirigidos al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFR) o un inhibidor de mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)