胰岛移植中的 Reparixin
一项 2 期多中心、随机、开放标签、平行分配、试点研究，以评估 1 型糖尿病患者胰岛移植后 Reparixin 的疗效和安全性
研究概览
详细说明
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄在 18-65 岁之间，包括在内。
- 根据当地公认的实践和指南，符合胰岛移植资格的患者。 这至少包括：a) 与胰岛素依赖超过 5 年的 T1D 相符的临床病史； b) 在移植前 12 个月内检测不到刺激的（精氨酸或 MMTT）C 肽水平（<0.3 ng/mL）。 根据中心惯例，站点将遵守当地接受的任何其他或更严格的标准。
- 根据 Cockcroft-Gault 公式 (1976) 计算的肌酐清除率 (CLcr) > 60 mL/min，具有足够肾储备的患者。
- 计划从脑死亡的非活体供体单独进行肝内胰岛移植。
- 计划输注 4000 至 7000 胰岛当量 (IEQ)/kg 体重。
- 愿意并能够在研究期间遵守协议程序的患者，包括预定的随访和检查。
- 在任何与研究相关的程序之前，患者获得书面知情同意书，而不是正常医疗护理的一部分，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响他们未来的医疗护理。
排除标准：
- 除了先前失败的胰岛移植的接受者之外，任何先前移植的接受者至少从 1 年起停止免疫抑制并且具有阴性抗 HLA。
- 来自无心跳捐赠者的胰岛接受者。
- 体重指数 >30 kg/m2 或患者体重 <45 kg。
- 移植前平均每日胰岛素需求 >1 IU/kg/天。
- 移植前 HbA1c >11%。
- 肝功能障碍患者定义为 ALT/AST 升高 > 3 x ULN 和总胆红素升高 > 3mg/dL [>51.3 μmol/L])。
- 因需要长期使用全身性类固醇而接受治疗的患者。
- 在移植后 4 周内使用胰岛素以外的任何抗糖尿病药物进行治疗。
- 在入组后 4 周内使用过任何研究药物。
对以下物质过敏：
- 布洛芬或一种以上的非甾体抗炎药
- 属于磺胺类药物，例如磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、柳氮磺胺吡啶、尼美舒利或塞来昔布。
- 孕妇或哺乳期妇女；不愿意使用有效的避孕措施（女性和男性）。
根据中心惯例，站点将符合当地接受的任何其他排除标准。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：瑞帕利辛
Reparixin + 免疫抑制 在每次移植时，以 2.772 mg/kg 体重/小时的剂量给予 Reparixin，持续 7 天（168 小时）。 它作为连续 IV 输注到（高流量）中央静脉中。 研究性产品输注在每次胰岛输注开始前约 12 小时（范围在 6 至 16 小时之间）开始。 研究者确定开始研究药物给药的时间。 使用相同的给药溶液（reparixin 11.00 mg/mL）向该组的所有患者给予 Reparixin，但调整泵速以提供大约 0.25 mL/kg/小时的输注速率。 对于免疫抑制方案，请参阅另一组描述。 |
瑞帕利辛+免疫抑制
其他名称：
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无干预：没有实验干预
仅免疫抑制。
诱导：第一次胰岛输注：抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，在胰岛输注的第-1、0、1和2天以1.5mg/kg的剂量IV(中央静脉)施用。
第一次 ATG 注射之前是静脉推注 500 mg 甲基强的松龙。
第二次胰岛输注的诱导将在每个中心实践中进行。
维护：吗替麦考酚酯 (MMF)，从第一次胰岛输注的第 -1 天开始，每天两次口服给药，剂量为 1 g；他克莫司，从第一次胰岛输注的第 -1 天开始以 0.087 mg/kg 的剂量每天两次口服给药。
此后，剂量目标为 8 至 10 ng/mL 的血谷水平。
给药持续至第一次移植后第 3 个月。
从第一次移植后的第 3 个月开始，雷帕霉素将取代他克莫司。
它以 0.1 mg/kg 的起始剂量每天一次口服给药，然后将血谷水平设定为 10 至 12 ng/mL。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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单次输注胰岛细胞移植后第 75 天 +/- 5 的胰岛素非依赖性患者的百分比
大体时间：移植后第 75 +/- 5 天
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胰岛素非依赖性被定义为连续 14 天或更长时间无需服用外源性胰岛素，血糖控制充分，定义如下：
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移植后第 75 +/- 5 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最后一次移植后长达一年的胰岛细胞移植后胰岛素非依赖性患者的百分比
大体时间：移植后最多一年
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胰岛素非依赖性被定义为连续 14 天或更长时间无需服用外源性胰岛素，血糖控制充分，定义如下：
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移植后最多一年
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移植后实现胰岛素非依赖性的时间 2
大体时间：移植后最多 1 年 2
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移植后实现胰岛素非依赖性的时间定义为胰岛输注与胰岛素非依赖性发作之间的天数。
这被计算为：胰岛素非依赖性发作的日期减去胰岛输注日期。
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移植后最多 1 年 2
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移植后胰岛素独立的总时间
大体时间：移植后最多 1 年 2
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移植后不依赖胰岛素的总时间。 这被定义为胰岛素非依赖性开始和丧失之间的天数，并计算为胰岛素非依赖性丧失的日期减去胰岛素非依赖性开始的日期。 在移植 2 后实现胰岛素非依赖性的 3 名患者中，只有 2 名患者保持胰岛素非依赖性长达 1 年，第二次移植后胰岛素非依赖性的平均 (SD) 总时间为 276 (96.2) 天，范围在 208 天之间和 344 天。 |
移植后最多 1 年 2
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与移植前水平相比平均每日胰岛素需求量的绝对变化
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月
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每日胰岛素需求量计算为前一周（7 天）的平均需求量。
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移植后第 1、3、6、12 个月
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与移植前水平相比，平均每日胰岛素需求量的百分比变化
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月
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每日胰岛素需求量计算为前一周（7 天）的平均需求量。
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移植后第 1、3、6、12 个月
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空腹 HbA1c 相对于移植前水平的绝对变化
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月
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时间点值和基线值之间的绝对变化。
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移植后第 1、3、6、12 个月
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空腹 HbA1c 相对于移植前水平的百分比变化
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月
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时间点值和基线值之间的绝对百分比。
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移植后第 1、3、6、12 个月
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无意识降低的低血糖事件的患者百分比
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月
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意识降低被定义为识别低血糖症状的能力降低，有时称为“低血糖无意识”。
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移植后第 1、3、6、12 个月
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按严重程度和严重不良事件发生不良事件的参与者人数
大体时间：移植后长达 1 年
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安全性通过监测整个研究期间不良事件 (AE) 和严重 AE (SAE) 的发生率和严重程度进行评估，直至最后一次移植后 1 年。 严重不良事件是导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗、导致持续或严重残疾或无行为能力，或者是先天缺陷的不良反应。 |
移植后长达 1 年
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移植后 1、3、6 和 12 个月时从混合膳食耐受性试验 (MMTT) 获得的葡萄糖的 AUC（给药后 -10 至 120 分钟）
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月给药后 -10 至 120 分钟
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葡萄糖水平反映代谢控制。 MMTT 是在禁食过夜后、基线时（随机分组前 1 周内）和以下每个时间点进行的。 AUC 是使用梯形法则计算的。 |
移植后第 1、3、6、12 个月给药后 -10 至 120 分钟
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移植后 1、3、6 和 12 个月时混合膳食耐受性试验 (MMTT) 衍生的 C 肽的 AUC（给药后 -10 至 120 分钟）
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月给药后 -10 至 120 分钟
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C 肽水平是胰腺 β 细胞功能的间接量度。 MMTT 是在禁食过夜后、基线时（随机分组前 1 周内）和以下每个时间点进行的。 AUC 是使用梯形法则计算的。 |
移植后第 1、3、6、12 个月给药后 -10 至 120 分钟
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移植后 1、3、6 和 12 个月混合膳食耐受试验 (MMTT) 产生的胰岛素的 AUC（给药后 -10 至 120 分钟）
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月给药后 -10 至 120 分钟
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胰岛素水平是胰腺β细胞功能的直接量度。 MMTT 是在禁食过夜后、基线时（随机分组前 1 周内）和以下每个时间点进行的。 AUC 是使用梯形法则计算的。 |
移植后第 1、3、6、12 个月给药后 -10 至 120 分钟
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移植后 1、3、6 个月混合膳食耐受性试验 (MMTT) 衍生的 C 肽的 AUC（-10 至 120 分钟给药后）/IEQ/kg 1
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月给药后 -10 至 120 分钟
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对于移植 1（服用瑞帕辛的患者），计算通过 IEQ/kg 值校正的平均 C 肽 AUC（源自 MMTT）。 AUC 是使用梯形规则计算的，并通过每公斤输注的实际胰岛当量数 (IEQ) (IEQ/kg) 进行归一化。 |
移植后第 1、3、6、12 个月给药后 -10 至 120 分钟
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无严重低血糖事件的患者百分比
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月
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严重低血糖事件定义为具有以下症状之一的事件：“记忆力减退、意识模糊、无法控制的行为、不合理的行为、异常的觉醒困难、疑似癫痫发作、癫痫发作、意识丧失或视觉症状”，其中受试者无法治疗他/她，这与血糖水平 <54mg/dL 或口服碳水化合物后迅速恢复有关，静脉注射。
葡萄糖或胰高血糖素给药。
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移植后第 1、3、6、12 个月
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通过 Beta 分数评估的 Beta 细胞功能
大体时间：移植后第 1、3、6、12 个月
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β 分数提供了一个简单的临床评分系统，包括血糖控制、糖尿病治疗和与 β 细胞功能的生理测量密切相关的内源性胰岛素分泌。 在此基础上，它适合作为 β 细胞移植功能的总体衡量标准。 Beta 评分是一种综合评分系统，基于空腹血糖值、HbA1c、胰岛素独立性或胰岛素/OHAs 的使用，以及刺激 C 肽水平的测定。 正常值得 2 分，中间值得 1 分，明显异常的值不得分。 因此，满分是 8 分，0 分表示绝对缺乏 β 细胞功能。 |
移植后第 1、3、6、12 个月
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通过 TEF/IEQ/kg 比率评估的 Beta 细胞功能
大体时间：移植 1 后第 1、3、6 个月和移植 2 后第 1、3、6 和 12 个月
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TEF/IEQ/kg 比率是评估移植胰岛数量校正的移植效率的参数。
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移植 1 后第 1、3、6 个月和移植 2 后第 1、3、6 和 12 个月
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丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 的血清水平
大体时间：移植前和移植后第 1-7 天以及第 1 个月和第 3 个月
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ALT 通常作为肝功能测试的一部分在临床上进行测量。
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移植前和移植后第 1-7 天以及第 1 个月和第 3 个月
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天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 的血清水平
大体时间：移植前和移植后第 1-7 天以及第 1 个月和第 3 个月
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AST 通常作为肝功能测试的一部分在临床上进行测量。
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移植前和移植后第 1-7 天以及第 1 个月和第 3 个月
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细胞因子水平与移植前相比的变化 - CXCL8
大体时间：移植后 6、12、24、72、120 和 168 小时 1
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通过 CXCL8（CXC 配体 8 [以前称为白细胞介素 (IL)-8]）血清水平评估的炎症趋化因子/细胞因子的时间进程（时间范围：胰岛输注后 0、6、12、24、72、120 和 168 小时).
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移植后 6、12、24、72、120 和 168 小时 1
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细胞因子水平与移植前相比的变化 - CXCL1
大体时间：移植后 6、12、24、72、120 和 168 小时 1
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通过 CXCL1 血清水平评估的炎症趋化因子/细胞因子的时程（时间范围：胰岛输注后 0、6、12、24、72、120 和 168 小时）。
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移植后 6、12、24、72、120 和 168 小时 1
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细胞因子水平与移植前相比的变化 - IL-6
大体时间：移植后 6、12、24、72、120 和 168 小时 1
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通过血清白细胞介素 6 (IL-6) 水平评估的炎症趋化因子/细胞因子的时程（时间范围：胰岛输注后 0、6、12、24、72、120 和 168 小时）。
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移植后 6、12、24、72、120 和 168 小时 1
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Lorenzo Piemonti, MD、Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor - Milan; Italy
- 首席研究员：Barbara Ludwig, MD、University Hospital Carl Gustav Carus - Dresden; Germany
出版物和有用的链接
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