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Réparixine dans la transplantation d'îlots pancréatiques

18 février 2021 mis à jour par: Dompé Farmaceutici S.p.A

Une étude pilote de phase 2 multicentrique, randomisée, ouverte, à assignation parallèle pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la réparixine après une greffe d'îlots chez des patients atteints de diabète sucré de type 1

L'inhibition de l'activité de CXCL8 pourrait représenter une cible thérapeutique pertinente pour prévenir les lésions survenant après la transplantation d'îlots pancréatiques. La réparixine est un nouvel inhibiteur spécifique de CXCL8. Cette étude est conçue pour explorer l'efficacité de la réparixine dans la prévention du dysfonctionnement du greffon après la transplantation d'îlots chez les patients diabétiques de type 1 (DT1).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La greffe d'îlots pancréatiques est devenue une option réalisable dans le traitement du DT1 qui offre des avantages par rapport à la greffe de pancréas entier. Cependant, à ce jour, l'indépendance à l'insuline ne peut être obtenue dans la plupart des cas qu'après que le patient a reçu des perfusions répétées de plusieurs donneurs. Une réponse immunitaire non spécifique, médiée principalement par des processus inflammatoires innés, couplée à des réponses immunitaires cellulaires spécifiques, éventuellement favorisées par une inflammation précoce, joue un rôle majeur dans la perte d'îlots transplantés du foie. Les PMN se sont révélés être les types cellulaires prédominants infiltrant in vitro les îlots. À cet égard, il a été démontré que CXCL8 est exprimé par des îlots humains et pourrait jouer un rôle crucial dans le déclenchement de la réaction inflammatoire. Ainsi, CXCL8 pourrait représenter une cible thérapeutique pertinente pour prévenir l'échec précoce de la greffe. L'efficacité de la réparixine dans l'amélioration de l'issue du greffon dans des modèles murins de transplantation d'îlots intrahépatiques, ainsi que l'innocuité démontrée dans les études humaines de phase 1 et 2, justifient une étude clinique visant à évaluer l'effet de la réparixine dans la prévention du dysfonctionnement du greffon après la greffe d'îlots. transplantation chez les patients DT1.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

9

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Dresden, Allemagne, 01307
        • University Hospital Carl Gustav Carus Dresden
  • Italie
      • Milan, Italie, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • De 18 à 65 ans inclus.
  • Patients éligibles à la transplantation d'îlots pancréatiques sur la base des pratiques et des directives locales acceptées. Cela inclut au moins : a) des antécédents cliniques compatibles avec le DT1 avec une dépendance à l'insuline depuis plus de 5 ans ; b) taux indétectables de peptide C stimulé (arginine ou MMTT) (<0,3 ng/mL) dans les 12 mois précédant la greffe. Les sites se conformeront à tous les critères supplémentaires ou plus stricts acceptés localement, conformément à la pratique du centre.
  • Patients ayant une réserve rénale adéquate selon la clairance de la créatinine calculée (CLcr) > 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (1976).
  • Transplantation planifiée d'îlots intrahépatiques seuls d'un donneur non vivant atteint de mort cérébrale.
  • Perfusion planifiée de 4 000 à 7 000 équivalents d'îlots (IEQ)/kg de poids corporel.
  • Patients désireux et capables de se conformer aux procédures du protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites de suivi et les examens programmés.
  • Les patients ont reçu un consentement éclairé écrit, avant toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

  • Les receveurs de toute greffe antérieure, à l'exception des receveurs d'une précédente greffe d'îlots pancréatiques qui a échoué, ne sont plus immunodéprimés depuis au moins 1 an et ont un anti-HLA négatif.
  • Bénéficiaires d'îlots provenant d'un donneur dont le cœur ne bat pas.
  • Indice de masse corporelle > 30 kg/m2 ou poids du patient < 45 kg.
  • Besoin quotidien moyen en insuline avant la greffe > 1 UI/kg/jour.
  • HbA1c avant la greffe > 11 %.
  • Patients présentant un dysfonctionnement hépatique tel que défini par une augmentation des ALAT/AST > 3 x LSN et une augmentation de la bilirubine totale > 3 mg/dL [> 51,3 micromol/L]).
  • Patients qui reçoivent un traitement pour une condition médicale nécessitant l'utilisation chronique de stéroïdes systémiques.
  • Traitement avec tout médicament antidiabétique autre que l'insuline dans les 4 semaines suivant la greffe.
  • Utilisation de tout agent expérimental dans les 4 semaines suivant l'inscription.

  • Hypersensibilité à :

    • l'ibuprofène ou à plus d'un anti-inflammatoire non stéroïdien
    • les médicaments appartenant à la classe des sulfamides, tels que la sulfaméthazine, le sulfaméthoxazole, la sulfasalazine, le nimésulide ou le célécoxib.
  • Femmes enceintes ou allaitantes; réticence à utiliser des mesures contraceptives efficaces (femmes et hommes).

Les sites se conformeront à tous les critères d'exclusion supplémentaires acceptés localement, conformément à la pratique du centre.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Réparixine

Réparixine + Immunosuppression

La réparixine a été administrée à une dose de 2,772 mg/kg de poids corporel/heure pendant 7 jours (168 heures) à chaque greffe. Il a été administré en perfusion IV continue dans une veine centrale (à haut débit). La perfusion du produit expérimental devait commencer environ 12 heures (entre 6 et 16 heures) avant le début de la perfusion de chaque îlot pancréatique. L'investigateur a identifié le moment de commencer l'administration du médicament à l'étude.

La réparixine a été administrée à tous les patients de ce bras en utilisant la même solution de dosage (réparixine 11,00 mg/mL), mais le débit de la pompe a été ajusté pour fournir un débit de perfusion d'environ 0,25 mL/kg/heure.

Pour le régime d'immuno-pression, voir la description de l'autre bras.
Médicament: Réparixine
Réparixine + immunosuppression
Autres noms:
  • REPRÉSENTANT
Aucune intervention: Aucune intervention expérimentale
Immunosuppression uniquement. Induction : Première perfusion d'îlots : globuline anti-thymocyte (ATG), administrée par voie IV (veine centrale) à la dose de 1,5 mg/kg aux jours -1, 0, 1 et 2 de la perfusion d'îlots. La première injection d'ATG a été précédée d'un bolus IV de 500 mg de méthylprednisolone. L'induction pour la deuxième perfusion d'îlots devait être administrée par la pratique du centre. Entretien : mycophénolate mofétil (MMF), administré par voie orale à la dose de 1 g deux fois par jour, à partir du jour -1 de la première perfusion d'îlot ; Tacrolimus, administré par voie orale à partir du jour -1 de la première perfusion d'îlots à une dose de 0,087 mg/kg deux fois par jour. Par la suite, le dosage devait être ciblé sur des concentrations sanguines minimales de 8 à 10 ng/mL. L'administration s'est poursuivie jusqu'au 3ème mois après la première greffe. La rapamycine devait remplacer le tacrolimus à partir du 3ème mois après la première greffe. Il devait être administré par voie orale à la dose initiale de 0,1 mg/kg une fois par jour, puis ciblé sur un taux sanguin résiduel de 10 à 12 ng/mL.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le pourcentage de patients insulino-indépendants après une greffe d'îlots cellulaires à perfusion unique au jour 75 +/- 5
Délai: jour 75 +/- 5 post-greffe

L'insulino-indépendance a été définie comme l'absence de la nécessité de prendre de l'insuline exogène pendant 14 jours consécutifs ou plus, avec un contrôle glycémique adéquat, tel que défini par :

  • taux d'HbA1c inférieur à 7 % ;
  • glycémie après une nuit de jeûne ne dépassant pas 140 mg/dL (7,8 mmol/L) plus de 3 fois par semaine (sur la base d'une mesure de la glycémie capillaire au moins 7 fois sur une période de 7 jours) ;
  • taux de glucose ne dépassant pas les taux postprandiaux de 2 heures de 180 mg/dL (10 mmol/L) plus de 4 fois par semaine (basé sur la mesure du taux de glucose capillaire au moins 21 fois sur une période de 7 jours).
jour 75 +/- 5 post-greffe

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le pourcentage de patients insulino-indépendants après une greffe d'îlots cellulaires jusqu'à un an après la dernière greffe
Délai: jusqu'à un an après la greffe

L'insulino-indépendance a été définie comme l'absence de la nécessité de prendre de l'insuline exogène pendant 14 jours consécutifs ou plus, avec un contrôle glycémique adéquat, tel que défini par :

  • taux d'HbA1c inférieur à 7 % ;
  • glycémie après une nuit de jeûne ne dépassant pas 140 mg/dL (7,8 mmol/L) plus de 3 fois par semaine (sur la base d'une mesure de la glycémie capillaire au moins 7 fois sur une période de 7 jours) ;
  • taux de glucose ne dépassant pas les taux postprandiaux de 2 heures de 180 mg/dL (10 mmol/L) plus de 4 fois par semaine (basé sur la mesure du taux de glucose capillaire au moins 21 fois sur une période de 7 jours).
jusqu'à un an après la greffe
Il est temps d'atteindre l'indépendance à l'insuline après la greffe 2
Délai: jusqu'à 1 an après la greffe 2
Le temps nécessaire pour atteindre l'indépendance à l'insuline après la greffe a été défini comme le nombre de jours entre la perfusion des îlots et le début de l'indépendance à l'insuline. Cela a été calculé comme suit : la date de début de l'insulino-indépendance moins la date de perfusion des îlots.
jusqu'à 1 an après la greffe 2
Temps total d'indépendance à l'insuline après la greffe
Délai: jusqu'à 1 an après la greffe 2

Temps total d'indépendance à l'insuline après la greffe. Celui-ci a été défini comme le nombre de jours entre le début et la perte de l'insulino-indépendance et a été calculé comme la date de la perte de l'insulino-indépendance moins la date du début de l'insulino-indépendance.

Sur les 3 patients qui ont atteint l'insulino-indépendance après la greffe 2, seuls 2 sont restés insulino-indépendants jusqu'à 1 an et le temps total moyen (ET) d'insulino-indépendance après la deuxième greffe était de 276 (96,2) jours avec une fourchette entre 208 et 344 jours.
jusqu'à 1 an après la greffe 2
Changement absolu des besoins quotidiens moyens en insuline par rapport aux niveaux pré-transplantation
Délai: Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Les besoins quotidiens en insuline ont été calculés comme les besoins moyens au cours de la semaine précédente (sept jours).
Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Variation en pourcentage des besoins quotidiens moyens en insuline par rapport aux niveaux pré-transplantation
Délai: Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Les besoins quotidiens en insuline ont été calculés comme les besoins moyens au cours de la semaine précédente (sept jours).
Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Changement absolu de l'HbA1c à jeun par rapport aux niveaux pré-transplantation
Délai: Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
La variation absolue entre la valeur temporelle et la valeur de référence.
Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Variation en pourcentage de l'HbA1c à jeun par rapport aux niveaux pré-transplantation
Délai: Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Pourcentage absolu entre la valeur temporelle et la valeur de référence.
Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Le pourcentage de patients sans événements hypoglycémiques avec une conscience réduite
Délai: Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
La conscience réduite est définie comme une capacité réduite à reconnaître les symptômes de l'hypoglycémie, parfois appelée "inconscience de l'hypoglycémie".
Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Nombre de participants avec des événements indésirables par gravité et avec des événements indésirables graves
Délai: jusqu'à 1 an après la greffe

L'innocuité a été évaluée en surveillant l'incidence et la gravité des événements indésirables (EI) et des EI graves (EIG) tout au long de l'étude jusqu'à 1 an après la dernière greffe.

Un événement indésirable grave est une réaction indésirable qui entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, ou est une anomalie congénitale.
jusqu'à 1 an après la greffe
ASC (-10 à 120 minutes après la dose) du glucose dérivé du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) à 1, 3, 6 et 12 mois après la greffe
Délai: -10 à 120 minutes après la dose aux mois 1, 3, 6, 12 après la greffe

Le taux de glucose reflète le contrôle métabolique. Le MMTT a été effectué après une nuit de jeûne, au départ (dans la semaine précédant la randomisation) et à chacun des moments suivants.

L'ASC a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale.
-10 à 120 minutes après la dose aux mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
ASC (-10 à 120 minutes après la dose) du peptide C dérivé du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) à 1, 3, 6 et 12 mois après la greffe
Délai: -10 à 120 minutes après la dose aux mois 1, 3, 6, 12 après la greffe

Le niveau de peptide C est une mesure indirecte de la fonction des cellules bêta pancréatiques. Le MMTT a été effectué après une nuit de jeûne, au départ (dans la semaine précédant la randomisation) et à chacun des moments suivants.

L'ASC a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale.
-10 à 120 minutes après la dose aux mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
ASC (-10 à 120 minutes après la dose) de l'insuline dérivée du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) à 1, 3, 6 et 12 mois après la greffe
Délai: -10 à 120 minutes après la dose aux mois 1, 3, 6, 12 après la greffe

Le taux d'insuline est une mesure directe de la fonction des cellules bêta pancréatiques. Le MMTT a été effectué après une nuit de jeûne, au départ (dans la semaine précédant la randomisation) et à chacun des moments suivants.

L'ASC a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale.
-10 à 120 minutes après la dose aux mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
ASC (-10 à 120 min après la dose)/IEQ/kg pour le peptide C dérivé du test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) à 1, 3 et 6 mois après la greffe 1
Délai: -10 à 120 minutes après la dose aux mois 1, 3, 6, 12 après la greffe

Pour la greffe 1 (patients sous réparixine), l'ASC moyenne du peptide C (dérivée du MMTT) corrigée par les valeurs IEQ/kg a été calculée.

L'ASC a été calculée à l'aide de la règle trapézoïdale et normalisée par le nombre réel d'équivalents d'îlots (IEQ) par kilo infusé (IEQ/kg).
-10 à 120 minutes après la dose aux mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Le pourcentage de patients sans événements hypoglycémiques graves
Délai: Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Un épisode d'hypoglycémie sévère est défini comme un événement présentant l'un des symptômes suivants : " perte de mémoire, confusion, comportement incontrôlable, comportement irrationnel, difficulté inhabituelle à se réveiller, suspicion de crise, convulsion, perte de conscience ou symptômes visuels", dans lequel le le sujet était incapable de se traiter lui-même et qui était associé soit à une glycémie < 54 mg/dL, soit à une récupération rapide après prise de glucides par voie orale, i.v. administration de glucose ou de glucagon.
Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Fonction des cellules bêta évaluée par le score bêta
Délai: Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe

Le score bêta fournit un système de notation clinique simple qui englobe le contrôle glycémique, le traitement du diabète et la sécrétion d'insuline endogène qui correspond bien aux mesures physiologiques de la fonction des cellules bêta. Sur cette base, il convient comme mesure globale de la fonction de greffe de cellules bêta.

Le score bêta est un système de notation composite basé sur les valeurs de glycémie à jeun, l'HbA1c, l'indépendance à l'insuline ou l'utilisation d'insuline/OHA, et la détermination des taux de peptide C stimulé. Les valeurs normales reçoivent un score de 2, les valeurs intermédiaires méritent un score de 1 et les valeurs clairement anormales ne rapportent aucun point. Ainsi, un score parfait est de 8 et un score de 0 indique une absence absolue de fonction des cellules bêta.
Mois 1, 3, 6, 12 après la greffe
Fonction des cellules bêta évaluée par le rapport TEF/IEQ/kg
Délai: Aux mois 1, 3, 6 après la greffe 1 et aux mois 1, 3, 6 et 12 après la greffe 2
Le rapport TEF/IEQ/kg est un paramètre permettant d'évaluer l'efficacité de la greffe corrigée du nombre d'îlots greffés.
Aux mois 1, 3, 6 après la greffe 1 et aux mois 1, 3, 6 et 12 après la greffe 2
Niveau sérique d'alanine amino transférase (ALT)
Délai: Avant la greffe et aux jours 1 à 7 et aux mois 1 et 3 après la greffe
L'ALT est couramment mesurée cliniquement dans le cadre des tests de la fonction hépatique.
Avant la greffe et aux jours 1 à 7 et aux mois 1 et 3 après la greffe
Taux sérique d'aspartate amino transférase (AST)
Délai: Avant la greffe et aux jours 1 à 7 et aux mois 1 et 3 après la greffe
L'AST est couramment mesurée cliniquement dans le cadre des tests de la fonction hépatique.
Avant la greffe et aux jours 1 à 7 et aux mois 1 et 3 après la greffe
Changement par rapport à la pré-transplantation des niveaux de cytokines - CXCL8
Délai: 6, 12, 24, 72, 120 et 168 heures après la greffe 1
Évolution temporelle des chimiokines/cytokines inflammatoires, évaluée par les taux sériques de CXCL8 (ligand CXC 8 [anciennement interleukine (IL)-8]) (période : 0, 6, 12, 24, 72, 120 et 168 heures après la perfusion des îlots ).
6, 12, 24, 72, 120 et 168 heures après la greffe 1
Changement par rapport à la pré-transplantation des niveaux de cytokines - CXCL1
Délai: 6, 12, 24, 72, 120 et 168 heures après la greffe 1
Évolution temporelle des chimiokines/cytokines inflammatoires évaluée par les taux sériques de CXCL1 (intervalle de temps : 0, 6, 12, 24, 72, 120 et 168 heures après la perfusion des îlots).
6, 12, 24, 72, 120 et 168 heures après la greffe 1
Changement par rapport à la pré-transplantation des niveaux de cytokines - IL-6
Délai: 6, 12, 24, 72, 120 et 168 heures après la greffe 1
Évolution temporelle des chimiokines/cytokines inflammatoires évaluée par les taux sériques d'interleukine 6 (IL-6) (intervalle de temps : 0, 6, 12, 24, 72, 120 et 168 heures après la perfusion des îlots).
6, 12, 24, 72, 120 et 168 heures après la greffe 1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Dompé Farmaceutici S.p.A

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Lorenzo Piemonti, MD, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor - Milan; Italy
  • Chercheur principal: Barbara Ludwig, MD, University Hospital Carl Gustav Carus - Dresden; Germany

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

28 juillet 2010

Achèvement primaire (Réel)

30 avril 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

30 avril 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 octobre 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 octobre 2010

Première publication (Estimation)

14 octobre 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 mars 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 février 2021

Dernière vérification

1 février 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • REP0110
  • 2010-019424-31 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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