Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Reparixin ved transplantasjon av bukspyttkjerteløyer

18. februar 2021 oppdatert av: Dompé Farmaceutici S.p.A

En fase 2 multisenter, randomisert, åpen etikett, parallell tildeling, pilotstudie for å vurdere effektiviteten og sikkerheten til reparixin etter øytransplantasjon hos pasienter med type 1 diabetes mellitus

Hemming av CXCL8-aktivitet kan representere et relevant terapeutisk mål for å forhindre skade som oppstår etter transplantasjon av bukspyttkjerteløyer. Reparixin er en ny og spesifikk hemmer av CXCL8. Denne studien er designet for å utforske effekten av reparixin for å forhindre graftdysfunksjon etter øytransplantasjon hos type 1 diabetespasienter (T1D).

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Transplantasjon av bukspyttkjerteløyer har blitt et mulig alternativ i behandlingen av T1D som gir fordeler i forhold til transplantasjon av hele bukspyttkjertelen. Men til dags dato kan insulinuavhengighet oppnås i de fleste tilfeller først etter at pasienten har mottatt gjentatte infusjoner fra flere givere. En ikke-spesifikk immunrespons, hovedsakelig mediert av medfødte inflammatoriske prosesser, kombinert med spesifikke cellulære immunresponser, muligens fremmet av tidlig inflammasjon, spiller en stor rolle i tapet av transplanterte øyer fra leveren. PMN har vist seg å være de dominerende celletypene som infiltrerer øyene in vitro. I denne forbindelse har CXCL8 vist seg å bli uttrykt av menneskelige øyer og kan spille en avgjørende rolle i å utløse den inflammatoriske reaksjonen. Dermed kan CXCL8 representere et relevant terapeutisk mål for å forhindre tidlig graftsvikt. Effekten av reparixin for å forbedre graftresultatet i musemodeller for intrahepatisk øytransplantasjon, samt sikkerheten vist i humane fase 1- og 2-studier, gir en begrunnelse for en klinisk studie som tar sikte på å evaluere effekten av reparixin for å forhindre graftdysfunksjon etter holme transplantasjon hos T1D-pasienter.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

9

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Italia
      • Milan, Italia, 20132
        • Ospedale San Raffaele
  • Tyskland
      • Dresden, Tyskland, 01307
        • University Hospital Carl Gustav Carus Dresden

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 65 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Alder 18-65 år, inkludert.
  • Pasienter som er kvalifisert for transplantasjon av bukspyttkjerteløyer basert på lokal akseptert praksis og retningslinjer. Dette inkluderer minst: a) klinisk historie forenlig med T1D med insulinavhengighet i >5 år; b) ikke-detekterbare stimulerte (arginin eller MMTT) C-peptidnivåer (<0,3 ng/ml) i de 12 månedene før transplantasjon. Nettsteder vil overholde eventuelle tilleggs- eller strengere kriterier som aksepteres lokalt, i henhold til senterpraksis.
  • Pasienter med tilstrekkelig nyrereserve i henhold til beregnet kreatininclearance (CLcr) > 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (1976).
  • Planlagt intrahepatisk øytransplantasjon alene fra en ikke-levende donor med hjernedød.
  • Planlagt infusjon av 4000 til 7000 holmekvivalenter (IEQ)/kg kroppsvekt.
  • Pasienter som er villige og i stand til å overholde protokollprosedyrene under studiens varighet, inkludert planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser.
  • Pasienter gitt skriftlig informert samtykke, før enhver studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling.

Ekskluderingskriterier:

  • Mottakere av enhver tidligere transplantasjon, bortsett fra mottakere av en tidligere transplantasjon av bukspyttkjerteløyer som har mislyktes, har ikke immunsuppresjon siden minst 1 år og har negativ anti-HLA.
  • Mottakere av holme fra en ikke-hjertebankende donor.
  • En kroppsmasseindeks >30 kg/m2 eller pasientvekt <45 kg.
  • Gjennomsnittlig daglig insulinbehov før transplantasjon >1 IE/kg/dag.
  • Før transplantasjon HbA1c >11 %.
  • Pasienter med leverdysfunksjon som definert ved økt ALAT/ASAT > 3 x ULN og økt total bilirubin > 3 mg/dL [> 51,3 mikromol/L]).
  • Pasienter som får behandling for en medisinsk tilstand som krever kronisk bruk av systemiske steroider.
  • Behandling med andre antidiabetiske medisiner enn insulin innen 4 uker etter transplantasjon.
  • Bruk av undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter registrering.

  • Overfølsomhet overfor:

    • ibuprofen eller til mer enn ett ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel
    • medisiner som tilhører klassen sulfonamider, som sulfametazin, sulfametoksazol, sulfasalazin, nimesulid eller celecoxib.
  • Gravide eller ammende kvinner; manglende vilje til å bruke effektive prevensjonstiltak (kvinner og menn).

Nettsteder vil overholde eventuelle ekstra eksklusjonskriterier som er akseptert lokalt, i henhold til senterpraksis.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Reparixin

Reparixin + Immunsuppresjon

Reparixin ble administrert i en dose på 2,772 mg/kg kroppsvekt/time i 7 dager (168 timer) ved hver transplantasjon. Det ble administrert som en kontinuerlig intravenøs infusjon i en (høyflytende) sentralvene. Infusjon av undersøkelsesproduktet skulle begynne ca. 12 timer (fra 6 til 16 timer) før hver infusjon av bukspyttkjerteløyene ble startet. Etterforskeren identifiserte tidspunktet for å starte studien medikamentadministrasjon.

Reparixin ble gitt til alle pasienter i denne armen med samme doseringsløsning (reparixin 11,00 mg/ml), men pumpehastigheten ble justert for å gi en infusjonshastighet på ca. 0,25 ml/kg/time.

For immunsuppresjonsregime se beskrivelsen av den andre armen.
Legemiddel: Reparixin
Reparixin + immunsuppresjon
Andre navn:
  • REP
Ingen inngripen: Ingen eksperimentell intervensjon
Kun immunsuppresjon. Induksjon: Første øyinfusjon: anti-tymocyttglobulin (ATG), administrert IV (sentral vene) i dosen 1,5 mg/kg på dag -1, 0, 1 og 2 av holmeinfusjon. Den første ATG-injeksjonen ble innledet av en bolus IV-injeksjon av 500 mg metylprednisolon. Induksjon for den andre holmeinfusjonen skulle gis per senterpraksis. Vedlikehold: Mykofenolatmofetil (MMF), administrert oralt i en dose på 1 g to ganger daglig, med start på dag -1 av den første holmeinfusjonen; Takrolimus, administrert oralt fra dag -1 av den første holmeinfusjonen i en dose på 0,087 mg/kg to ganger daglig. Deretter skulle doseringen målrettes mot bunnnivåer i blodet på 8 til 10 ng/ml. Administrasjonen fortsatte opp til måned 3 etter den første transplantasjonen. Rapamycin skulle erstatte takrolimus fra måned 3 etter den første transplantasjonen. Det skulle gis oralt med startdosen på 0,1 mg/kg en gang daglig, deretter målrettet mot et bunnnivå i blodet på 10 til 12 ng/ml.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandelen insulinuavhengige pasienter etter enkeltinfusjonsøycelletransplantasjon på dag 75 +/- 5
Tidsramme: dag 75 +/- 5 etter transplantasjon

Insulinuavhengighet ble definert som frihet fra behovet for å ta eksogent insulin i 14 eller flere påfølgende dager, med tilstrekkelig glykemisk kontroll, som definert av:

  • HbA1c-nivå på mindre enn 7 %;
  • glukosenivå etter faste over natten som ikke overstiger 140 mg/dL (7,8 mmol/L) mer enn 3 ganger i uken (basert på måling av kapillært glukosenivå minimum 7 ganger i løpet av en 7-dagers periode);
  • glukosenivå som ikke overstiger 2-timers postprandiale nivåer på 180 mg/dL (10 mmol/L) mer enn 4 ganger i uken (basert på måling av kapillært glukosenivå minimum 21 ganger i løpet av en 7-dagers periode).
dag 75 +/- 5 etter transplantasjon

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandelen insulinuavhengige pasienter etter øycelletransplantasjon opptil ett år etter siste transplantasjon
Tidsramme: opptil ett år etter transplantasjonen

Insulinuavhengighet ble definert som frihet fra behovet for å ta eksogent insulin i 14 eller flere påfølgende dager, med tilstrekkelig glykemisk kontroll, som definert av:

  • HbA1c-nivå på mindre enn 7 %;
  • glukosenivå etter faste over natten som ikke overstiger 140 mg/dL (7,8 mmol/L) mer enn 3 ganger i uken (basert på måling av kapillært glukosenivå minimum 7 ganger i løpet av en 7-dagers periode);
  • glukosenivå som ikke overstiger 2-timers postprandiale nivåer på 180 mg/dL (10 mmol/L) mer enn 4 ganger i uken (basert på måling av kapillært glukosenivå minimum 21 ganger i løpet av en 7-dagers periode).
opptil ett år etter transplantasjonen
Tid for å oppnå insulinuavhengighet etter transplantasjonen 2
Tidsramme: opptil 1 år etter transplantasjon 2
Tid for å oppnå insulinuavhengighet etter transplantasjonen ble definert som antall dager mellom øyinfusjon og insulinuavhengighet. Dette ble beregnet som: dato for begynnelse av insulinuavhengighet minus øyinfusjonsdato.
opptil 1 år etter transplantasjon 2
Total tid for insulinuavhengighet etter transplantasjonen
Tidsramme: opptil 1 år etter transplantasjon 2

Total tid for insulinuavhengighet etter transplantasjonen. Dette ble definert som antall dager mellom begynnelse og tap av insulinuavhengighet og ble beregnet som datoen for tap av insulinuavhengighet minus datoen for begynnelse av insulinuavhengighet.

Av de 3 pasientene som oppnådde insulinuavhengighet etter transplantasjon 2, forble bare 2 insulinuavhengige i opptil 1 år, og gjennomsnittlig (SD) total tid for insulinuavhengighet etter den andre transplantasjonen var 276 (96,2) dager med et område mellom 208 og 344 dager.
opptil 1 år etter transplantasjon 2
Absolutt endring i gjennomsnittlig daglig insulinbehov fra nivåer før transplantasjon
Tidsramme: Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Daglig insulinbehov ble beregnet som gjennomsnittlig behov i løpet av forrige uke (sju dager).
Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Prosentvis endring i gjennomsnittlig daglig insulinbehov fra nivåer før transplantasjon
Tidsramme: Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Daglig insulinbehov ble beregnet som gjennomsnittlig behov i løpet av forrige uke (sju dager).
Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Absolutt endring i fastende HbA1c fra nivåer før transplantasjon
Tidsramme: Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Den absolutte endringen mellom tidspunktverdien og grunnlinjeverdien.
Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Prosentvis endring i fastende HbA1c fra nivåer før transplantasjon
Tidsramme: Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Den absolutte prosentandelen mellom tidspunktverdien og grunnlinjeverdien.
Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Prosentandelen av pasienter som er fri for hypoglykemiske hendelser med redusert bevissthet
Tidsramme: Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Redusert bevissthet er definert som en redusert evne til å gjenkjenne symptomer på hypoglykemi, noen ganger referert til som "hypoglykemi-ubevissthet".
Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Antall deltakere med uønskede hendelser etter alvorlighetsgrad og med alvorlige uønskede hendelser
Tidsramme: opptil 1 år etter transplantasjon

Sikkerhet ble vurdert ved å overvåke forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger (AE) og alvorlige AE (SAE) gjennom hele studien inntil 1 år etter siste transplantasjon.

En alvorlig bivirkning er en bivirkning som resulterer i død, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, eller er en fødselsdefekt.
opptil 1 år etter transplantasjon
AUC (-10 til 120 minutter etter dose) av glukose avledet fra toleransetest for blandet måltid (MMTT) 1, 3, 6 og 12 måneder etter transplantasjon
Tidsramme: -10 til 120 minutter etter dose ved måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon

Glukosenivået gjenspeiler den metabolske kontrollen. MMTT ble utført etter faste over natten, ved baseline (innen 1 uke før randomisering), og på hvert av de følgende tidspunktene.

AUC ble beregnet ved bruk av trapesregelen.
-10 til 120 minutter etter dose ved måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
AUC (-10 til 120 minutter etter dose) av C-peptid avledet fra Mixed Meal Tolerance Test (MMTT) 1, 3, 6 og 12 måneder etter transplantasjon
Tidsramme: -10 til 120 minutter etter dose ved måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon

C-peptidnivå er et indirekte mål på beta-cellefunksjon i bukspyttkjertelen. MMTT ble utført etter faste over natten, ved baseline (innen 1 uke før randomisering), og på hvert av de følgende tidspunktene.

AUC ble beregnet ved bruk av trapesregelen.
-10 til 120 minutter etter dose ved måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
AUC (-10 til 120 minutter etter dose) av insulin avledet fra toleransetest for blandet måltid (MMTT) 1, 3, 6 og 12 måneder etter transplantasjon
Tidsramme: -10 til 120 minutter etter dose ved måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon

Insulinnivå er et direkte mål på bukspyttkjertelens betacellefunksjon. MMTT ble utført etter faste over natten, ved baseline (innen 1 uke før randomisering), og på hvert av de følgende tidspunktene.

AUC ble beregnet ved bruk av trapesregelen.
-10 til 120 minutter etter dose ved måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
AUC(-10 til 120 min etter dose)/IEQ/kg for C-peptid avledet fra toleransetest for blandet måltid (MMTT) 1, 3, 6 måneder etter transplantasjon 1
Tidsramme: -10 til 120 minutter etter dose ved måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon

For transplantasjon 1 (pasienter på reparixin) ble gjennomsnittlig C-peptid AUC (avledet fra MMTT) korrigert med IEQ/kg-verdier beregnet.

AUC ble beregnet ved hjelp av trapesregelen og normalisert med det faktiske antallet øyekvivalenter (IEQ) per kilo infundert (IEQ/kg).
-10 til 120 minutter etter dose ved måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Prosentandelen av pasienter som er fri for alvorlige hypoglykemiske hendelser
Tidsramme: Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
En alvorlig hypoglykemisk hendelse er definert som en hendelse med ett av følgende symptomer: "hukommelsestap, forvirring, ukontrollerbar atferd, irrasjonell atferd, uvanlige problemer med å våkne, mistenkt anfall, anfall, bevissthetstap eller visuelle symptomer", der forsøkspersonen ikke var i stand til å behandle seg selv og som var assosiert med enten et blodsukkernivå <54mg/dL eller rask bedring etter oral karbohydrat, i.v. glukose eller glukagonadministrasjon.
Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Beta-celle funksjon som vurderes av Beta-score
Tidsramme: Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon

Beta-skåren gir et enkelt klinisk poengsystem som omfatter glykemisk kontroll, diabetesbehandling og endogen insulinsekresjon som korrelerer godt med fysiologiske mål på beta-cellefunksjon. På dette grunnlaget er det egnet som et samlet mål på beta-celletransplantasjonsfunksjon.

Beta-skåre er et sammensatt poengsystem basert på fastende plasmaglukoseverdier, HbA1c, insulinuavhengighet eller bruk av insulin/OHAs, og bestemmelse av stimulerte C-peptidnivåer. Normale verdier gis en poengsum på 2, mellomverdier fortjener en poengsum på 1, og klart unormale verdier gir ingen poeng. Dermed er en perfekt poengsum 8, og en poengsum på 0 indikerer absolutt fravær av beta-cellefunksjon.
Måned 1, 3, 6, 12 etter transplantasjon
Beta-celle funksjon som vurderes av TEF/IEQ/kg-forhold
Tidsramme: Ved måned 1, 3, 6 etter transplantasjon 1 og måneder 1, 3, 6 og 12 etter transplantasjon 2
TEF/IEQ/kg-forholdet er en parameter for å vurdere transplantasjonseffektivitet korrigert med antall transplanterte øyer.
Ved måned 1, 3, 6 etter transplantasjon 1 og måneder 1, 3, 6 og 12 etter transplantasjon 2
Serumnivå av Alanine Amino Transferase (ALT)
Tidsramme: Før transplantasjon og på dag 1-7 og måned 1 og 3 etter transplantasjon
ALT måles vanligvis klinisk som en del av leverfunksjonstester.
Før transplantasjon og på dag 1-7 og måned 1 og 3 etter transplantasjon
Serumnivå av aspartataminotransferase (AST)
Tidsramme: Før transplantasjon og på dag 1-7 og måned 1 og 3 etter transplantasjon
AST måles vanligvis klinisk som en del av leverfunksjonstester.
Før transplantasjon og på dag 1-7 og måned 1 og 3 etter transplantasjon
Endring fra pre-transplantasjon i cytokinnivåer - CXCL8
Tidsramme: 6, 12, 24, 72, 120 og 168 timer etter transplantasjon 1
Tidsforløp for inflammatoriske kjemokiner/cytokiner vurdert av serumnivåer av CXCL8 (CXC ligand 8 [tidligere interleukin (IL)-8]) (tidsramme: 0, 6, 12, 24, 72, 120 og 168 timer etter øyinfusjon ).
6, 12, 24, 72, 120 og 168 timer etter transplantasjon 1
Endring fra pre-transplantasjon i cytokinnivåer - CXCL1
Tidsramme: 6, 12, 24, 72, 120 og 168 timer etter transplantasjon 1
Tidsforløp for inflammatoriske kjemokiner/cytokiner vurdert av serumnivåer av CXCL1 (tidsramme: 0, 6, 12, 24, 72, 120 og 168 timer etter øyinfusjon).
6, 12, 24, 72, 120 og 168 timer etter transplantasjon 1
Endring fra pre-transplantasjon i cytokinnivåer - IL-6
Tidsramme: 6, 12, 24, 72, 120 og 168 timer etter transplantasjon 1
Tidsforløp for inflammatoriske kjemokiner/cytokiner vurdert ved serumnivåer av interleukin 6 (IL-6) (tidsramme: 0, 6, 12, 24, 72, 120 og 168 timer etter øyinfusjon).
6, 12, 24, 72, 120 og 168 timer etter transplantasjon 1

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Dompé Farmaceutici S.p.A

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Lorenzo Piemonti, MD, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor - Milan; Italy
  • Hovedetterforsker: Barbara Ludwig, MD, University Hospital Carl Gustav Carus - Dresden; Germany

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

28. juli 2010

Primær fullføring (Faktiske)

30. april 2013

Studiet fullført (Faktiske)

30. april 2013

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

7. oktober 2010

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

13. oktober 2010

Først lagt ut (Anslag)

14. oktober 2010

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

11. mars 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

18. februar 2021

Sist bekreftet

1. februar 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • REP0110
  • 2010-019424-31 (EudraCT-nummer)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere