Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Reparixin při transplantaci pankreatických ostrůvků

18. února 2021 aktualizováno: Dompé Farmaceutici S.p.A

Multicentrická, randomizovaná, otevřená, paralelní pilotní studie fáze 2 k posouzení účinnosti a bezpečnosti reparixinu po transplantaci ostrůvků u pacientů s diabetes mellitus 1. typu

Inhibice aktivity CXCL8 může představovat relevantní terapeutický cíl pro prevenci poranění, ke kterému dochází po transplantaci pankreatických ostrůvků. Reparixin je nový a specifický inhibitor CXCL8. Tato studie je navržena tak, aby prozkoumala účinnost reparixinu v prevenci dysfunkce štěpu po transplantaci ostrůvků u pacientů s diabetem 1. typu (T1D).

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Transplantace pankreatických ostrůvků se stala proveditelnou možností v léčbě T1D, která nabízí výhody oproti transplantaci celého pankreatu. Inzulinovou nezávislost je však možné ve většině případů dosáhnout pouze poté, co pacient dostal opakované infuze od několika dárců. Nespecifická imunitní odpověď, zprostředkovaná převážně vrozenými zánětlivými procesy, spojená se specifickými buněčnými imunitními odpověďmi, pravděpodobně podporovaná časným zánětem, hraje hlavní roli při ztrátě transplantovaných ostrůvků z jater. Bylo zjištěno, že PMN jsou převládajícími buněčnými typy infiltrujícími in vitro ostrůvky. V tomto ohledu se ukázalo, že CXCL8 je exprimován lidskými ostrůvky a mohl by hrát klíčovou roli při spouštění zánětlivé reakce. CXCL8 tedy může představovat relevantní terapeutický cíl pro prevenci časného selhání štěpu. Účinnost reparixinu při zlepšování výsledku štěpu u myších modelů intrahepatální transplantace ostrůvků, stejně jako bezpečnost prokázaná ve studiích fáze 1 a 2 u člověka, poskytují zdůvodnění pro klinickou studii zaměřenou na hodnocení účinku reparixinu v prevenci dysfunkce štěpu po ostrůvku transplantace u pacientů s T1D.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

9

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Itálie
      • Milan, Itálie, 20132
        • Ospedale San Raffaele
  • Německo
      • Dresden, Německo, 01307
        • University Hospital Carl Gustav Carus Dresden

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 65 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Věk 18-65 let včetně.
  • Pacienti způsobilí pro transplantaci pankreatických ostrůvků na základě místní uznávané praxe a pokynů. To zahrnuje alespoň: a) klinickou anamnézu kompatibilní s T1D se závislostí na inzulínu po dobu > 5 let; b) nedetekovatelné stimulované (arginin nebo MMTT) hladiny C-peptidu (<0,3 ng/ml) během 12 měsíců před transplantací. Stránky budou splňovat všechna další nebo přísnější kritéria akceptovaná místně, podle praxe střediska.
  • Pacienti s adekvátní renální rezervou podle vypočtené clearance kreatininu (CLcr) > 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (1976).
  • Samotná plánovaná transplantace intrahepatálních ostrůvků od nežijícího dárce s mozkovou smrtí.
  • Plánovaná infuze 4000 až 7000 ekvivalentů ostrůvků (IEQ)/kg tělesné hmotnosti.
  • Pacienti ochotní a schopní dodržovat protokolární postupy po dobu trvání studie, včetně plánovaných následných návštěv a vyšetření.
  • Pacienti dostali písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena jeho budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

  • Příjemci jakéhokoli předchozího transplantátu, s výjimkou příjemců předchozí transplantace pankreatických ostrůvků, která selhala, nemají imunosupresi minimálně 1 rok a mají negativní anti-HLA.
  • Příjemci ostrůvku od dárce, který nebije srdce.
  • Index tělesné hmotnosti >30 kg/m2 nebo hmotnost pacienta <45 kg.
  • Průměrná denní potřeba inzulínu před transplantací >1 IU/kg/den.
  • Předtransplantační HbA1c >11 %.
  • Pacienti s jaterní dysfunkcí definovanou zvýšením ALT/AST > 3 x ULN a zvýšením celkového bilirubinu > 3 mg/dl [> 51,3 mikromol/l]).
  • Pacienti, kteří dostávají léčbu pro zdravotní stav vyžadující chronické užívání systémových steroidů.
  • Léčba jakýmkoli jiným antidiabetickým lékem než inzulínem do 4 týdnů po transplantaci.
  • Použití jakékoli zkoumané látky do 4 týdnů od zařazení.

  • Přecitlivělost na:

    • ibuprofen nebo více než jedno nesteroidní protizánětlivé léčivo
    • léky patřící do třídy sulfonamidů, jako je sulfamethazin, sulfamethoxazol, sulfasalazin, nimesulid nebo celekoxib.
  • Těhotné nebo kojící ženy; neochota používat účinnou antikoncepci (ženy i muži).

Stránky budou splňovat všechna další kritéria vyloučení místně přijatá podle praxe střediska.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Reparixin

Reparixin + Imunosuprese

Reparixin byl podáván v dávce 2,772 mg/kg tělesné hmotnosti/hodinu po dobu 7 dnů (168 hodin) při každé transplantaci. Byl podáván jako kontinuální IV infuze do (vysokoprůtokové) centrální žíly. Infuze zkoumaného produktu měla začít přibližně 12 hodin (v rozmezí 6 až 16 hodin) před zahájením každé infuze pankreatických ostrůvků. Zkoušející určil čas zahájení podávání studovaného léku.

Reparixin byl podáván všem pacientům v této větvi pomocí stejného dávkovacího roztoku (reparixin 11,00 mg/ml), ale rychlost pumpy byla upravena tak, aby poskytovala rychlost infuze přibližně 0,25 ml/kg/hod.

Režim imunosuprese viz popis druhého ramene.
Lék: Reparixin
Reparixin + imunosuprese
Ostatní jména:
  • REP
Žádný zásah: Žádný experimentální zásah
Pouze imunosuprese. Indukce: První ostrůvková infuze: anti-thymocytární globulin (ATG), podaný IV (centrální žíla) v dávce 1,5 mg/kg v den -1, 0, 1 a 2 ostrůvkové infuze. První injekci ATG předcházela bolusová IV injekce 500 mg methylprednisolonu. Indukce pro druhou ostrůvkovou infuzi měla být podána podle praxe v centru. Údržba: Mykofenolát mofetil (MMF), podávaný perorálně v dávce 1 g dvakrát denně, počínaje dnem -1 první ostrůvkové infuze; Takrolimus podávaný perorálně počínaje dnem -1 první ostrůvkové infuze v dávce 0,087 mg/kg dvakrát denně. Poté mělo být dávkování cíleno na minimální hladiny v krvi 8 až 10 ng/ml. Podávání pokračovalo až do 3. měsíce po první transplantaci. Rapamycin měl nahradit takrolimus od 3. měsíce po první transplantaci. Měla být podávána perorálně v počáteční dávce 0,1 mg/kg jednou denně, poté byla cílena na minimální hladinu v krvi 10 až 12 ng/ml.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Procento pacientů nezávislých na inzulínu po transplantaci buněk ostrůvků jednou infuzí v den 75 +/- 5
Časové okno: den 75 +/- 5 po transplantaci

Nezávislost na inzulínu byla definována jako osvobození od potřeby užívat exogenní inzulín po dobu 14 nebo více po sobě jdoucích dnů s adekvátní kontrolou glykémie, jak je definováno:

  • hladina HbA1c nižší než 7 %;
  • hladina glukózy po nočním hladovění nepřesahující 140 mg/dl (7,8 mmol/l) více než 3krát týdně (na základě měření hladiny glukózy v kapilárách minimálně 7krát za 7 dní);
  • hladina glukózy nepřesahující 2 hodiny po jídle hladiny 180 mg/dl (10 mmol/l) více než 4krát týdně (na základě měření hladiny glukózy v kapilárách minimálně 21krát za 7 dní).
den 75 +/- 5 po transplantaci

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Procento pacientů nezávislých na inzulínu po transplantaci buněk ostrůvků do jednoho roku po poslední transplantaci
Časové okno: do jednoho roku po transplantaci

Nezávislost na inzulínu byla definována jako osvobození od potřeby užívat exogenní inzulín po dobu 14 nebo více po sobě jdoucích dnů s adekvátní kontrolou glykémie, jak je definováno:

  • hladina HbA1c nižší než 7 %;
  • hladina glukózy po nočním hladovění nepřesahující 140 mg/dl (7,8 mmol/l) více než 3krát týdně (na základě měření hladiny glukózy v kapilárách minimálně 7krát za 7 dní);
  • hladina glukózy nepřesahující 2 hodiny po jídle hladiny 180 mg/dl (10 mmol/l) více než 4krát týdně (na základě měření hladiny glukózy v kapilárách minimálně 21krát za 7 dní).
do jednoho roku po transplantaci
Čas k dosažení nezávislosti na inzulínu po transplantaci 2
Časové okno: do 1 roku po transplantaci 2
Doba k dosažení inzulínové nezávislosti po transplantaci byla definována jako počet dní mezi ostrůvkovou infuzí a nástupem inzulínové nezávislosti. To bylo vypočteno jako: datum nástupu nezávislosti na inzulínu mínus datum infuze ostrůvků.
do 1 roku po transplantaci 2
Celková doba nezávislosti na inzulínu po transplantaci
Časové okno: do 1 roku po transplantaci 2

Celková doba nezávislosti na inzulínu po transplantaci. To bylo definováno jako počet dní mezi počátkem a ztrátou inzulínové nezávislosti a bylo vypočteno jako datum ztráty inzulínové nezávislosti mínus datum nástupu inzulínové nezávislosti.

Ze 3 pacientů, kteří dosáhli nezávislosti na inzulínu po transplantaci 2, zůstali pouze 2 nezávislí na inzulínu po dobu 1 roku a průměrná (SD) celková doba nezávislosti na inzulínu po druhé transplantaci byla 276 (96,2) dnů s rozsahem mezi 208 a 344 dní.
do 1 roku po transplantaci 2
Absolutní změna průměrných denních požadavků na inzulín oproti hladinám před transplantací
Časové okno: Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Denní potřeba inzulínu byla vypočtena jako průměrná potřeba za předchozí týden (sedm dní).
Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Procentuální změna průměrných denních požadavků na inzulín oproti hladinám před transplantací
Časové okno: Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Denní potřeba inzulínu byla vypočtena jako průměrná potřeba za předchozí týden (sedm dní).
Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Absolutní změna hladiny HbA1c nalačno oproti hladinám před transplantací
Časové okno: Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Absolutní změna mezi hodnotou časového bodu a výchozí hodnotou.
Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Procentuální změna HbA1c nalačno z úrovní před transplantací
Časové okno: Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Absolutní procento mezi hodnotou časového bodu a výchozí hodnotou.
Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Procento pacientů bez hypoglykemických příhod se sníženým povědomím
Časové okno: Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Snížené povědomí je definováno jako snížená schopnost rozpoznat příznaky hypoglykémie, někdy označovaná jako „neuvědomění si hypoglykémie“.
Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Počet účastníků s nežádoucími příhodami podle závažnosti a se závažnými nežádoucími příhodami
Časové okno: do 1 roku po transplantaci

Bezpečnost byla hodnocena sledováním výskytu a závažnosti nežádoucích účinků (AE) a závažných AE (SAE) v průběhu studie až do 1 roku po poslední transplantaci.

Závažná nežádoucí příhoda je nežádoucí reakce, která má za následek smrt, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace, má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu nebo nezpůsobilost nebo je vrozenou vadou.
do 1 roku po transplantaci
AUC (-10 až 120 minut po dávce) glukózy odvozené z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) 1, 3, 6 a 12 měsíců po transplantaci
Časové okno: -10 až 120 minut po dávce v 1., 3., 6., 12. měsíci po transplantaci

Hladina glukózy odráží metabolickou kontrolu. MMTT bylo provedeno po celonočním hladovění, na začátku (během 1 týdne před randomizací) a v každém z následujících časových bodů.

AUC byla vypočtena pomocí lichoběžníkového pravidla.
-10 až 120 minut po dávce v 1., 3., 6., 12. měsíci po transplantaci
AUC (-10 až 120 minut po dávce) C-peptidu odvozené z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) 1, 3, 6 a 12 měsíců po transplantaci
Časové okno: -10 až 120 minut po dávce v 1., 3., 6., 12. měsíci po transplantaci

Hladina C-peptidu je nepřímým měřítkem funkce pankreatických beta-buněk. MMTT bylo provedeno po celonočním hladovění, na začátku (během 1 týdne před randomizací) a v každém z následujících časových bodů.

AUC byla vypočtena pomocí lichoběžníkového pravidla.
-10 až 120 minut po dávce v 1., 3., 6., 12. měsíci po transplantaci
AUC (-10 až 120 minut po dávce) inzulínu odvozeného z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) 1, 3, 6 a 12 měsíců po transplantaci
Časové okno: -10 až 120 minut po dávce v 1., 3., 6., 12. měsíci po transplantaci

Hladina inzulínu je přímým měřítkem funkce pankreatických beta-buněk. MMTT bylo provedeno po celonočním hladovění, na začátku (během 1 týdne před randomizací) a v každém z následujících časových bodů.

AUC byla vypočtena pomocí lichoběžníkového pravidla.
-10 až 120 minut po dávce v 1., 3., 6., 12. měsíci po transplantaci
AUC (-10 až 120 min po dávce)/IEQ/kg pro C peptid odvozený z testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) 1, 3, 6 měsíců po transplantaci 1
Časové okno: -10 až 120 minut po dávce v 1., 3., 6., 12. měsíci po transplantaci

Pro transplantát 1 (pacienti na reparixinu) byla vypočtena průměrná AUC C-peptidu (odvozená z MMTT) korigovaná hodnotami IEQ/kg.

AUC byla vypočtena pomocí lichoběžníkového pravidla a normalizována skutečným počtem ekvivalentů ostrůvků (IEQ) na kilogram podané infuzí (IEQ/kg).
-10 až 120 minut po dávce v 1., 3., 6., 12. měsíci po transplantaci
Procento pacientů bez závažných hypoglykemických příhod
Časové okno: Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Těžká hypoglykemická příhoda je definována jako příhoda s jedním z následujících příznaků: „ztráta paměti, zmatenost, nekontrolovatelné chování, iracionální chování, neobvyklé potíže s probuzením, podezření na záchvat, záchvat, ztráta vědomí nebo zrakové příznaky“, kdy subjekt nebyl schopen se sám léčit a který byl spojen buď s hladinou glukózy v krvi <54 mg/dl, nebo s rychlým zotavením po perorálním podání sacharidů, i.v. podávání glukózy nebo glukagonu.
Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Funkce beta-buněk podle hodnocení beta-skóre
Časové okno: Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci

Beta-skóre poskytuje jednoduchý klinický skórovací systém, který zahrnuje kontrolu glykémie, terapii diabetu a endogenní sekreci inzulínu, která dobře koreluje s fyziologickými měřítky funkce beta-buněk. Na tomto základě je vhodný jako celkové měřítko funkce transplantace beta-buněk.

Beta skóre je složený skórovací systém založený na hodnotách plazmatické glukózy nalačno, HbA1c, inzulínové nezávislosti nebo použití inzulínu/OHA a stanovení hladin stimulovaného C-peptidu. Normálním hodnotám je přiděleno skóre 2, středním hodnotám je uděleno skóre 1 a jasně abnormální hodnoty nezískávají žádné body. Dokonalé skóre je tedy 8 a skóre 0 znamená absolutní absenci funkce beta-buněk.
Měsíce 1, 3, 6, 12 po transplantaci
Funkce beta-buněk podle poměru TEF/IEQ/kg
Časové okno: V měsících 1, 3, 6 po transplantaci 1 a měsících 1, 3, 6 a 12 po transplantaci 2
Poměr TEF/IEQ/kg je parametr pro hodnocení účinnosti transplantace korigovaný počtem transplantovaných ostrůvků.
V měsících 1, 3, 6 po transplantaci 1 a měsících 1, 3, 6 a 12 po transplantaci 2
Sérová hladina alaninaminotransferázy (ALT)
Časové okno: Před transplantací a ve dnech 1-7 a měsících 1 a 3 po transplantaci
ALT se běžně měří klinicky jako součást jaterních funkčních testů.
Před transplantací a ve dnech 1-7 a měsících 1 a 3 po transplantaci
Hladina aspartátaminotransferázy (AST) v séru
Časové okno: Před transplantací a ve dnech 1-7 a měsících 1 a 3 po transplantaci
AST se běžně měří klinicky jako součást jaterních funkčních testů.
Před transplantací a ve dnech 1-7 a měsících 1 a 3 po transplantaci
Změna hladin cytokinů před transplantací - CXCL8
Časové okno: 6, 12, 24, 72, 120 a 168 hodin po transplantaci 1
Časový průběh zánětlivých chemokinů/cytokinů podle sérových hladin CXCL8 (CXC ligand 8 [dříve interleukin (IL)-8]) (časový rámec: 0, 6, 12, 24, 72, 120 a 168 hodin po infuzi ostrůvků ).
6, 12, 24, 72, 120 a 168 hodin po transplantaci 1
Změna hladin cytokinů před transplantací - CXCL1
Časové okno: 6, 12, 24, 72, 120 a 168 hodin po transplantaci 1
Časový průběh zánětlivých chemokinů/cytokinů, jak bylo hodnoceno hladinami CXCL1 v séru (časový rámec: 0, 6, 12, 24, 72, 120 a 168 hodin po infuzi ostrůvků).
6, 12, 24, 72, 120 a 168 hodin po transplantaci 1
Změna hladin cytokinů před transplantací - IL-6
Časové okno: 6, 12, 24, 72, 120 a 168 hodin po transplantaci 1
Časový průběh zánětlivých chemokinů/cytokinů, jak bylo hodnoceno pomocí sérových hladin interleukinu 6 (IL-6) (časový rámec: 0, 6, 12, 24, 72, 120 a 168 hodin po infuzi ostrůvků).
6, 12, 24, 72, 120 a 168 hodin po transplantaci 1

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Dompé Farmaceutici S.p.A

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Lorenzo Piemonti, MD, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor - Milan; Italy
  • Vrchní vyšetřovatel: Barbara Ludwig, MD, University Hospital Carl Gustav Carus - Dresden; Germany

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

28. července 2010

Primární dokončení (Aktuální)

30. dubna 2013

Dokončení studie (Aktuální)

30. dubna 2013

Termíny zápisu do studia

První předloženo

7. října 2010

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

13. října 2010

První zveřejněno (Odhad)

14. října 2010

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

11. března 2021

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

18. února 2021

Naposledy ověřeno

1. února 2021

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • REP0110
  • 2010-019424-31 (Číslo EudraCT)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Ecuador

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit