Reparixina en trasplante de islotes pancreáticos
Estudio piloto de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de asignación paralela, para evaluar la eficacia y la seguridad de la reparixina después del trasplante de islotes en pacientes con diabetes mellitus tipo 1
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- De 18 a 65 años, inclusive.
- Pacientes aptos para el trasplante de islotes pancreáticos según las prácticas y directrices locales aceptadas. Esto incluye al menos: a) historia clínica compatible con DT1 con insulinodependencia durante > 5 años; b) niveles indetectables de péptido C estimulado (arginina o MMTT) (<0,3 ng/mL) en los 12 meses previos al trasplante. Los sitios cumplirán con cualquier criterio adicional o más estricto aceptado localmente, según la práctica del centro.
- Pacientes con reserva renal adecuada según aclaramiento de creatinina (CLcr) calculado > 60 mL/min según fórmula de Cockcroft-Gault (1976).
- Trasplante de islotes intrahepático planificado solo de un donante no vivo con muerte cerebral.
- Infusión planificada de 4000 a 7000 equivalentes de islotes (IEQ)/kg de peso corporal.
- Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con los procedimientos del protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas de seguimiento y los exámenes programados.
- Pacientes que hayan dado su consentimiento informado por escrito, antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.
Criterio de exclusión:
- Los receptores de cualquier trasplante anterior, excepto los receptores de un trasplante previo de islotes pancreáticos que haya fallado, no tienen inmunosupresión desde al menos 1 año y tienen anti-HLA negativo.
- Receptores de islote de donante en asistolia.
- Índice de masa corporal > 30 kg/m2 o peso del paciente < 45 kg.
- Requerimiento medio diario de insulina antes del trasplante > 1 UI/kg/día.
- Pretrasplante HbA1c >11%.
- Pacientes con disfunción hepática definida por aumento de ALT/AST > 3 x ULN y aumento de bilirrubina total > 3 mg/dl [> 51,3 micromol/l]).
- Pacientes que reciben tratamiento por una condición médica que requiere el uso crónico de esteroides sistémicos.
- Tratamiento con cualquier medicamento antidiabético que no sea insulina dentro de las 4 semanas posteriores al trasplante.
- Uso de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
Hipersensibilidad a:
- ibuprofeno o a más de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
- medicamentos pertenecientes a la clase de las sulfonamidas, como sulfametazina, sulfametoxazol, sulfasalazina, nimesulida o celecoxib.
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia; falta de voluntad para usar medidas anticonceptivas efectivas (mujeres y hombres).
Los sitios cumplirán con cualquier criterio de exclusión adicional aceptado localmente, según la práctica del centro.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Reparixina
Reparixina + Inmunosupresión Se administró reparixina a una dosis de 2,772 mg/kg de peso corporal/hora durante 7 días (168 horas) en cada trasplante. Se administró como una infusión IV continua en una vena central (de alto flujo). La infusión del Producto en investigación debía comenzar aproximadamente 12 horas (rango entre 6 y 16 horas) antes de comenzar cada infusión de islotes pancreáticos. El investigador identificó el momento para comenzar la administración del fármaco del estudio. Se administró reparixina a todos los pacientes de este grupo utilizando la misma solución de dosificación (reparixina 11,00 mg/ml), pero la velocidad de la bomba se ajustó para proporcionar una velocidad de infusión de aproximadamente 0,25 ml/kg/hora. Para el régimen de inmunosupresión, consulte la descripción del otro brazo. |
Reparixina + inmunosupresión
Otros nombres:
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Sin intervención: Sin intervención experimental
Inmunosupresión solamente.
Inducción: Primera infusión de islotes: globulina antitimocito (ATG), administrada por vía intravenosa (vena central) a una dosis de 1,5 mg/kg los Días -1, 0, 1 y 2 de la infusión de islotes.
La primera inyección de ATG fue precedida por una inyección en bolo IV de 500 mg de metilprednisolona.
La inducción para la segunda infusión de islotes se administraría según la práctica del centro.
Mantenimiento: Micofenolato de mofetilo (MMF), administrado por vía oral a la dosis de 1 g dos veces al día, comenzando el Día -1 de la primera infusión de islotes; Tacrolimus, administrado por vía oral a partir del Día -1 de la primera infusión de islotes a una dosis de 0,087 mg/kg dos veces al día.
A partir de entonces, la dosificación debía orientarse a niveles mínimos en sangre de 8 a 10 ng/mL.
La administración continuó hasta el Mes 3 después del primer trasplante.
La rapamicina reemplazaría al tacrolimus a partir del mes 3 después del primer trasplante.
Debía administrarse por vía oral a la dosis inicial de 0,1 mg/kg una vez al día, y luego alcanzar un nivel mínimo en sangre de 10 a 12 ng/ml.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de pacientes independientes de la insulina después de un trasplante de células de los islotes con infusión única en el día 75 +/- 5
Periodo de tiempo: día 75 +/- 5 postrasplante
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La insulinodependencia se definió como estar libre de la necesidad de tomar insulina exógena durante 14 o más días consecutivos, con un control glucémico adecuado, definido por:
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día 75 +/- 5 postrasplante
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de pacientes independientes de la insulina después de un trasplante de células de los islotes hasta un año después del último trasplante
Periodo de tiempo: hasta un año después del trasplante
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La insulinodependencia se definió como estar libre de la necesidad de tomar insulina exógena durante 14 o más días consecutivos, con un control glucémico adecuado, definido por:
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hasta un año después del trasplante
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Tiempo para lograr la independencia de la insulina después del trasplante 2
Periodo de tiempo: hasta 1 año después del trasplante 2
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El tiempo para lograr la independencia de insulina después del trasplante se definió como el número de días entre la infusión de islotes y el inicio de la independencia de insulina.
Esto se calculó como: fecha de inicio de la independencia de insulina menos la fecha de infusión de los islotes.
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hasta 1 año después del trasplante 2
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Tiempo total de independencia de la insulina después del trasplante
Periodo de tiempo: hasta 1 año después del trasplante 2
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Tiempo total de insulinodependencia después del trasplante. Esto se definió como el número de días entre el inicio y la pérdida de la independencia de insulina y se calculó como la fecha de pérdida de la independencia de insulina menos la fecha de inicio de la independencia de insulina. De los 3 pacientes que logran la insulinodependencia tras el trasplante 2, solo 2 se mantuvieron insulinodependientes hasta 1 año y el tiempo total medio (DE) de insulinodependencia tras el segundo trasplante fue de 276 (96,2) días con un rango entre 208 y 344 días. |
hasta 1 año después del trasplante 2
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Cambio absoluto en los requerimientos diarios promedio de insulina a partir de los niveles previos al trasplante
Periodo de tiempo: Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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El requerimiento diario de insulina se calculó como el requerimiento promedio durante la semana anterior (siete días).
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Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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Cambio porcentual en los requisitos diarios promedio de insulina a partir de los niveles previos al trasplante
Periodo de tiempo: Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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El requerimiento diario de insulina se calculó como el requerimiento promedio durante la semana anterior (siete días).
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Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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Cambio absoluto en la HbA1c en ayunas desde los niveles previos al trasplante
Periodo de tiempo: Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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El cambio absoluto entre el valor del punto de tiempo y el valor de referencia.
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Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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Cambio porcentual en HbA1c en ayunas desde los niveles previos al trasplante
Periodo de tiempo: Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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El porcentaje absoluto entre el valor del punto de tiempo y el valor de referencia.
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Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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El porcentaje de pacientes libres de eventos hipoglucémicos con conciencia reducida
Periodo de tiempo: Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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La conciencia reducida se define como una capacidad reducida para reconocer los síntomas de la hipoglucemia, a veces denominada "falta de conciencia de la hipoglucemia".
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Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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Número de participantes con eventos adversos por gravedad y con eventos adversos graves
Periodo de tiempo: hasta 1 año después del trasplante
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La seguridad se evaluó monitoreando la incidencia y la gravedad de los eventos adversos (EA) y los EA graves (SAE) a lo largo del estudio hasta 1 año después del último trasplante. Un evento adverso grave es una reacción adversa que provoca la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente, provoca una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, o es un defecto de nacimiento. |
hasta 1 año después del trasplante
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AUC (-10 a 120 minutos después de la dosis) de glucosa derivada de la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) a 1, 3, 6 y 12 meses después del trasplante
Periodo de tiempo: -10 a 120 minutos después de la dosis en los meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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El nivel de glucosa refleja el control metabólico. El MMTT se realizó después de un ayuno nocturno, al inicio del estudio (dentro de la semana anterior a la aleatorización) y en cada uno de los siguientes puntos de tiempo. El AUC se calculó usando la regla trapezoidal. |
-10 a 120 minutos después de la dosis en los meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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AUC (-10 a 120 minutos después de la dosis) del péptido C derivado de la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) a 1, 3, 6 y 12 meses después del trasplante
Periodo de tiempo: -10 a 120 minutos después de la dosis en los meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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El nivel de péptido C es una medida indirecta de la función de las células beta pancreáticas. El MMTT se realizó después de un ayuno nocturno, al inicio del estudio (dentro de la semana anterior a la aleatorización) y en cada uno de los siguientes puntos de tiempo. El AUC se calculó usando la regla trapezoidal. |
-10 a 120 minutos después de la dosis en los meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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AUC (-10 a 120 minutos después de la dosis) de insulina derivada de la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) a 1, 3, 6 y 12 meses después del trasplante
Periodo de tiempo: -10 a 120 minutos después de la dosis en los meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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El nivel de insulina es una medida directa de la función de las células beta del páncreas. El MMTT se realizó después de un ayuno nocturno, al inicio del estudio (dentro de la semana anterior a la aleatorización) y en cada uno de los siguientes puntos de tiempo. El AUC se calculó usando la regla trapezoidal. |
-10 a 120 minutos después de la dosis en los meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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AUC (-10 a 120 min después de la dosis)/IEQ/kg para el péptido C derivado de la prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) a 1, 3 y 6 meses después del trasplante 1
Periodo de tiempo: -10 a 120 minutos después de la dosis en los meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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Para el Trasplante 1 (pacientes con reparixina), se calculó el AUC medio del péptido C (derivado del MMTT) corregido por los valores de IEQ/kg. El AUC se calculó usando la regla trapezoidal y se normalizó por el número real de equivalentes de islotes (IEQ) por kilo infundido (IEQ/kg). |
-10 a 120 minutos después de la dosis en los meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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El porcentaje de pacientes libres de eventos hipoglucémicos graves
Periodo de tiempo: Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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Un evento de hipoglucemia severa se define como un evento con uno de los siguientes síntomas: "pérdida de memoria, confusión, comportamiento incontrolable, comportamiento irracional, dificultad inusual para despertar, sospecha de convulsiones, convulsiones, pérdida de conciencia o síntomas visuales", en el que el el sujeto no pudo tratarse a sí mismo y que se asoció con un nivel de glucosa en sangre <54 mg/dL o una pronta recuperación después de la administración oral de carbohidratos, i.v.
administración de glucosa o glucagón.
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Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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Función de las células beta según lo evaluado por Beta-score
Periodo de tiempo: Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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La puntuación beta proporciona un sistema de puntuación clínica simple que abarca el control de la glucemia, el tratamiento de la diabetes y la secreción de insulina endógena que se correlaciona bien con las medidas fisiológicas de la función de las células beta. Sobre esta base, es adecuado como una medida general de la función de trasplante de células beta. La puntuación Beta es un sistema de puntuación compuesto basado en los valores de glucosa plasmática en ayunas, HbA1c, la independencia de la insulina o el uso de insulina/OHA y la determinación de los niveles de péptido C estimulados. Los valores normales reciben una puntuación de 2, los valores intermedios merecen una puntuación de 1 y los valores claramente anormales no obtienen puntos. Por lo tanto, una puntuación perfecta es 8 y una puntuación de 0 indica ausencia absoluta de función de las células beta. |
Meses 1, 3, 6, 12 después del trasplante
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Función de las células beta evaluada por la relación TEF/IEQ/kg
Periodo de tiempo: En los meses 1, 3, 6 después del trasplante 1 y en los meses 1, 3, 6 y 12 después del trasplante 2
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La relación TEF/IEQ/kg es un parámetro para evaluar la eficiencia del trasplante corregido por el número de islotes trasplantados.
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En los meses 1, 3, 6 después del trasplante 1 y en los meses 1, 3, 6 y 12 después del trasplante 2
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Nivel sérico de alanina aminotransferasa (ALT)
Periodo de tiempo: Pretrasplante y en los días 1-7 y meses 1 y 3 postrasplante
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La ALT se mide comúnmente clínicamente como parte de las pruebas de función hepática.
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Pretrasplante y en los días 1-7 y meses 1 y 3 postrasplante
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Nivel sérico de aspartato amino transferasa (AST)
Periodo de tiempo: Pretrasplante y en los días 1-7 y meses 1 y 3 postrasplante
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La AST se mide comúnmente clínicamente como parte de las pruebas de función hepática.
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Pretrasplante y en los días 1-7 y meses 1 y 3 postrasplante
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Cambio desde el pretrasplante en los niveles de citoquinas - CXCL8
Periodo de tiempo: 6, 12, 24, 72, 120 y 168 horas postrasplante 1
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Evolución temporal de las quimiocinas/citocinas inflamatorias según la evaluación de los niveles séricos de CXCL8 (ligando 8 de CXC [anteriormente interleucina (IL)-8]) (período de tiempo: 0, 6, 12, 24, 72, 120 y 168 horas después de la infusión de los islotes ).
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6, 12, 24, 72, 120 y 168 horas postrasplante 1
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Cambio desde antes del trasplante en los niveles de citoquinas - CXCL1
Periodo de tiempo: 6, 12, 24, 72, 120 y 168 horas postrasplante 1
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Evolución temporal de las quimiocinas/citocinas inflamatorias según la evaluación de los niveles séricos de CXCL1 (período de tiempo: 0, 6, 12, 24, 72, 120 y 168 horas después de la infusión de los islotes).
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6, 12, 24, 72, 120 y 168 horas postrasplante 1
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Cambio desde antes del trasplante en los niveles de citoquinas - IL-6
Periodo de tiempo: 6, 12, 24, 72, 120 y 168 horas postrasplante 1
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Evolución temporal de las quimiocinas/citocinas inflamatorias según la evaluación de los niveles séricos de interleucina 6 (IL-6) (período de tiempo: 0, 6, 12, 24, 72, 120 y 168 horas después de la infusión de los islotes).
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6, 12, 24, 72, 120 y 168 horas postrasplante 1
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Lorenzo Piemonti, MD, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor - Milan; Italy
- Investigador principal: Barbara Ludwig, MD, University Hospital Carl Gustav Carus - Dresden; Germany
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- REP0110
- 2010-019424-31 (Número EudraCT)
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