Repariksiini haiman saarekesiirrossa
Vaiheen 2 monikeskus, satunnaistettu, avoin, rinnakkaistehtävä, pilottitutkimus repariksiinin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi saarekesiirteen jälkeen potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikärajat 18-65 vuotta mukaan lukien.
- Potilaat, jotka ovat oikeutettuja haiman saarekesiirtoon paikallisen hyväksytyn käytännön ja ohjeiden perusteella. Tämä sisältää ainakin: a) kliininen historia, joka on yhteensopiva insuliiniriippuvaisen T1D:n kanssa yli 5 vuoden ajan; b) havaitsemattomat stimuloidut (arginiini tai MMTT) C-peptiditasot (<0,3 ng/ml) 12 kuukauden aikana ennen siirtoa. Sivustot täyttävät kaikki ylimääräiset tai tiukemmat paikallisesti hyväksytyt kriteerit keskuksen käytännön mukaisesti.
- Potilaat, joilla on riittävä munuaisreservi lasketun kreatiniinipuhdistuman (CLcr) mukaan > 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan (1976) mukaan.
- Pelkästään suunniteltu intrahepaattinen saarekesiirto elottomalta luovuttajalta, jolla on aivokuolema.
- Suunniteltu infuusio 4000–7000 saarekeekvivalenttia (IEQ)/kg ruumiinpainoa.
- Potilaat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan protokollamenettelyjä tutkimuksen ajan, mukaan lukien suunnitellut seurantakäynnit ja tutkimukset.
- Potilaat, joille on annettu kirjallinen tietoinen suostumus ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää toimenpidettä, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta heidän tulevaa lääketieteellistä hoitoaan.
Poissulkemiskriteerit:
- Kaikki aikaisemmat siirrot, lukuun ottamatta aiemman epäonnistuneen haiman saarekesiirron vastaanottajia, ovat poissa immunosuppressiosta vähintään yhden vuoden ajan ja heillä on negatiivinen anti-HLA.
- Saaren vastaanottajat ei-sydänlyönnistä.
- Painoindeksi > 30 kg/m2 tai potilaan paino < 45 kg.
- Keskimääräinen päivittäinen insuliinintarve ennen siirtoa > 1 IU/kg/vrk.
- Ennen siirtoa HbA1c >11 %.
- Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta, joka määritellään kohonneena ALAT/AST-arvona > 3 x ULN ja kohonneena kokonaisbilirubiinina > 3 mg/dl [>51,3 mikromol/l]).
- Potilaat, jotka saavat hoitoa sairauteen, joka vaatii kroonista systeemisten steroidien käyttöä.
- Hoito millä tahansa muulla diabeteslääkkeellä kuin insuliinilla 4 viikon sisällä siirrosta.
- Minkä tahansa tutkimusaineen käyttö 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
Yliherkkyys:
- ibuprofeenia tai useampaa kuin yhtä ei-steroidista tulehduskipulääkettä
- sulfonamidien luokkaan kuuluvat lääkkeet, kuten sulfametatsiini, sulfametoksatsoli, sulfasalatsiini, nimesulidi tai selekoksibi.
- raskaana olevat tai imettävät naiset; haluttomuus käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä (naiset ja miehet).
Sivustot noudattavat kaikkia paikallisesti hyväksyttyjä muita poissulkemisehtoja keskuksen käytännön mukaisesti.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Reparixin
Repariksiini + immunosuppressio Repariksiinia annettiin annoksella 2,772 mg/kg/tunti 7 päivän ajan (168 tuntia) jokaisessa siirrossa. Se annettiin jatkuvana IV-infuusiona (korkeavirtaus) keskuslaskimoon. Tutkimustuotteen infuusion oli määrä alkaa noin 12 tuntia (vaihteluväli 6–16 tuntia) ennen kunkin haiman saarekeinfuusion aloittamista. Tutkija määritti ajankohdan aloittaa tutkimuslääkkeen antaminen. Repariksiinia annettiin kaikille tämän haaran potilaille käyttäen samaa annosliuosta (repariksiini 11,00 mg/ml), mutta pumpun nopeutta säädettiin siten, että infuusionopeus oli noin 0,25 ml/kg/tunti. Katso immunosuppressio-ohjelma toisen haaran kuvauksesta. |
Repariksiini + immunosuppressio
Muut nimet:
|
|
Ei väliintuloa: Ei kokeellista interventiota
Vain immunosuppressio.
Induktio: Ensimmäinen saarekeinfuusio: anti-tymosyyttiglobuliini (ATG), annettu IV (keskuslaskimo) annoksella 1,5 mg/kg saarekeinfuusion päivinä -1, 0, 1 ja 2.
Ensimmäistä ATG-injektiota edelsi bolus IV -injektio 500 mg metyyliprednisolonia.
Toisen saarekeinfuusion induktio oli annettava keskuksen käytännön mukaan.
Ylläpito: Mykofenolaattimofetiili (MMF), annettuna suun kautta annoksena 1 g kahdesti vuorokaudessa alkaen ensimmäisen saarekeinfuusion päivästä -1; Takrolimuusi, annettuna suun kautta alkaen ensimmäisen saarekeinfuusion päivästä -1 annoksella 0,087 mg/kg kahdesti vuorokaudessa.
Sen jälkeen annostelu oli kohdistettava veren alimmille tasoille 8-10 ng/ml.
Lääkitystä jatkettiin 3. kuukauteen ensimmäisen elinsiirron jälkeen.
Rapamysiinin oli määrä korvata takrolimuusi kolmannesta kuukaudesta ensimmäisen elinsiirron jälkeen.
Se oli tarkoitus antaa suun kautta aloitusannoksella 0,1 mg/kg kerran vuorokaudessa, minkä jälkeen se oli kohdistettu 10-12 ng/ml:n alimmalle tasolle veressä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Insuliinista riippumattomien potilaiden prosenttiosuus yksittäisinfuusion saarekesolusiirron jälkeen päivänä 75 +/- 5
Aikaikkuna: päivä 75 +/- 5 siirron jälkeen
|
Insuliiniriippumattomuus määriteltiin vapaudeksi tarpeesta ottaa eksogeenistä insuliinia vähintään 14 peräkkäisenä päivänä ja riittävä glykeeminen hallinta, kuten:
|
päivä 75 +/- 5 siirron jälkeen
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Insuliinista riippumattomien potilaiden prosenttiosuus saarekesolusiirron jälkeen enintään vuoden kuluttua viimeisestä siirrosta
Aikaikkuna: vuoden ajan elinsiirron jälkeen
|
Insuliiniriippumattomuus määriteltiin vapaudeksi tarpeesta ottaa eksogeenistä insuliinia vähintään 14 peräkkäisenä päivänä ja riittävä glykeeminen hallinta, kuten:
|
vuoden ajan elinsiirron jälkeen
|
|
Aika saavuttaa insuliiniriippumattomuus siirron jälkeen 2
Aikaikkuna: enintään 1 vuosi siirron jälkeen 2
|
Aika insuliiniriippumattomuuden saavuttamiseen siirron jälkeen määriteltiin päivien lukumääränä saarekeinfuusion ja insuliiniriippumattomuuden alkamisen välillä.
Tämä laskettiin seuraavasti: insuliiniriippumattomuuden alkamispäivä miinus saarekeinfuusion päivämäärä.
|
enintään 1 vuosi siirron jälkeen 2
|
|
Insuliiniriippumattomuuden kokonaisaika siirroksen jälkeen
Aikaikkuna: enintään 1 vuosi siirron jälkeen 2
|
Insuliiniriippumattomuuden kokonaisaika elinsiirron jälkeen. Tämä määriteltiin päivien lukumääränä insuliiniriippumattomuuden alkamisen ja menetyksen välillä, ja se laskettiin insuliiniriippumattomuuden menetyksen päivämääränä miinus insuliiniriippumattomuuden alkamispäivämäärä. Kolmesta potilaasta, jotka saavuttivat insuliiniriippumattomuuden siirron 2 jälkeen, vain 2 pysyi insuliinista riippumattomina 1 vuoteen asti ja keskimääräinen (SD) insuliiniriippumattomuuden kokonaisaika toisen siirron jälkeen oli 276 (96,2) päivää vaihteluvälillä 208 ja 344 päivää. |
enintään 1 vuosi siirron jälkeen 2
|
|
Absoluuttinen muutos keskimääräisessä päivittäisessä insuliinitarpeessa ennen siirtoa
Aikaikkuna: 1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
Päivittäinen insuliinintarve laskettiin edellisen viikon (seitsemän päivän) keskimääräisenä tarpeena.
|
1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
|
Keskimääräisen päivittäisen insuliinitarpeen prosenttimuutos verrattuna siirtoa edeltäviin tasoihin
Aikaikkuna: 1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
Päivittäinen insuliinintarve laskettiin edellisen viikon (seitsemän päivän) keskimääräisenä tarpeena.
|
1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
|
Paaston HbA1c:n absoluuttinen muutos siirtoa edeltäneistä tasoista
Aikaikkuna: 1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
Absoluuttinen muutos aikapistearvon ja perusarvon välillä.
|
1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
|
Paaston HbA1c:n prosentuaalinen muutos siirtoa edeltäneistä tasoista
Aikaikkuna: 1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
Aikapistearvon ja perusarvon välinen absoluuttinen prosenttiosuus.
|
1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla ei ole hypoglykemiatapahtumia ja joiden tietoisuus on heikentynyt
Aikaikkuna: 1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
Alennettu tietoisuus määritellään heikentyneeksi kyvyksi tunnistaa hypoglykemian oireita, jota joskus kutsutaan "hypoglykemian tietämättömyydeksi".
|
1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on haittatapahtumia vakavuuden mukaan ja joilla on vakavia haittatapahtumia
Aikaikkuna: enintään 1 vuosi siirron jälkeen
|
Turvallisuus arvioitiin seuraamalla haittatapahtumien (AE) ja vakavien haittavaikutusten (SAE) ilmaantuvuutta ja vakavuutta koko tutkimuksen ajan aina vuoden ajan viimeisen elinsiirron jälkeen. Vakava haittatapahtuma on haittavaikutus, joka johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä, johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan tai työkyvyttömyyteen tai on syntymävika. |
enintään 1 vuosi siirron jälkeen
|
|
Seka-ateriatoleranssitestistä (MMTT) saadun glukoosin AUC (-10 - 120 minuuttia annoksen jälkeen) 1, 3, 6 ja 12 kuukautta transplantaation jälkeen
Aikaikkuna: -10-120 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen kuukausina 1, 3, 6, 12 siirron jälkeen
|
Glukoositaso heijastaa aineenvaihdunnan hallintaa. MMTT suoritettiin yön yli paaston jälkeen, lähtötilanteessa (1 viikon sisällä ennen satunnaistamista) ja jokaisessa seuraavista ajankohdista. AUC laskettiin käyttämällä puolisuunnikkaan muotoista sääntöä. |
-10-120 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen kuukausina 1, 3, 6, 12 siirron jälkeen
|
|
Seka-aterian sietotestistä (MMTT) peräisin olevan C-peptidin AUC (-10 - 120 minuuttia annoksen jälkeen) 1, 3, 6 ja 12 kuukautta transplantaation jälkeen
Aikaikkuna: -10-120 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen kuukausina 1, 3, 6, 12 siirron jälkeen
|
C-peptiditaso on haiman beetasolujen toiminnan epäsuora mitta. MMTT suoritettiin yön yli paaston jälkeen, lähtötilanteessa (1 viikon sisällä ennen satunnaistamista) ja jokaisessa seuraavista ajankohdista. AUC laskettiin käyttämällä puolisuunnikkaan muotoista sääntöä. |
-10-120 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen kuukausina 1, 3, 6, 12 siirron jälkeen
|
|
Seka-aterian sietotestistä (MMTT) saadun insuliinin AUC (-10-120 minuuttia annoksen jälkeen) 1, 3, 6 ja 12 kuukautta transplantaation jälkeen
Aikaikkuna: -10-120 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen kuukausina 1, 3, 6, 12 siirron jälkeen
|
Insuliinitaso on suora mitta haiman beetasolujen toiminnasta. MMTT suoritettiin yön yli paaston jälkeen, lähtötilanteessa (1 viikon sisällä ennen satunnaistamista) ja jokaisessa seuraavista ajankohdista. AUC laskettiin käyttämällä puolisuunnikkaan muotoista sääntöä. |
-10-120 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen kuukausina 1, 3, 6, 12 siirron jälkeen
|
|
AUC (-10 - 120 min annoksen jälkeen)/IEQ/kg seka-ateriatoleranssitestistä (MMTT) saadulle C-peptidille 1, 3, 6 kuukauden kuluttua siirrosta 1
Aikaikkuna: -10-120 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen kuukausina 1, 3, 6, 12 siirron jälkeen
|
Transplantille 1 (potilaat repariksiinilla) laskettiin keskimääräinen C-peptidin AUC (johdettu MMTT:stä) korjattuna IEQ/kg-arvoilla. AUC laskettiin käyttämällä puolisuunnikkaan muotoista sääntöä ja normalisoitiin saarekeekvivalenttien todellisella lukumäärällä (IEQ) infusoitua kiloa kohden (IEQ/kg). |
-10-120 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen kuukausina 1, 3, 6, 12 siirron jälkeen
|
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla ei ole vakavia hypoglykemiatapahtumia
Aikaikkuna: 1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
Vakava hypoglykeeminen tapahtuma määritellään tapahtumaksi, jossa on jokin seuraavista oireista: "muistin menetys, sekavuus, hallitsematon käytös, irrationaalinen käyttäytyminen, epätavallinen heräämisvaikeus, epäilty kohtaus, kohtaus, tajunnan menetys tai näköoireet", jossa koehenkilö ei kyennyt hoitamaan itseään ja joka liittyi joko verensokeritasoon <54 mg/dl tai nopeaan toipumiseen suun kautta otetun hiilihydraatin, i.v.
glukoosin tai glukagonin anto.
|
1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
|
Beta-solun toiminta Beta-pisteillä arvioituna
Aikaikkuna: 1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
Beeta-pisteet tarjoavat yksinkertaisen kliinisen pisteytysjärjestelmän, joka kattaa glukoositasapainon, diabeteksen hoidon ja endogeenisen insuliinin erityksen, joka korreloi hyvin beetasolujen toiminnan fysiologisten mittareiden kanssa. Tältä pohjalta se soveltuu beetasolusiirtotoiminnan yleismittariksi. Beetapistemäärä on yhdistetty pisteytysjärjestelmä, joka perustuu plasman paastoglukoosiarvoihin, HbA1c:hen, insuliiniriippumattomuuteen tai insuliinin/OHA:iden käyttöön ja stimuloitujen C-peptidipitoisuuksien määrittämiseen. Normaaliarvot saavat arvosanan 2, väliarvot ansaitsevat pisteen 1 ja selvästi epänormaalit arvot eivät saa pisteitä. Siten täydellinen pistemäärä on 8 ja pistemäärä 0 osoittaa beetasolujen toiminnan absoluuttista puuttumista. |
1, 3, 6, 12 kuukautta siirrosta
|
|
Beetasolujen toiminta TEF/IEQ/kg-suhteella arvioituna
Aikaikkuna: Kuukausina 1, 3, 6 elinsiirron jälkeen 1 ja kuukausina 1, 3, 6 ja 12 elinsiirron jälkeen 2
|
TEF/IEQ/kg-suhde on parametri, jolla arvioidaan siirteen tehokkuutta siirrettyjen saarekkeiden lukumäärällä korjattuna.
|
Kuukausina 1, 3, 6 elinsiirron jälkeen 1 ja kuukausina 1, 3, 6 ja 12 elinsiirron jälkeen 2
|
|
Seerumin alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso
Aikaikkuna: Ennen siirtoa ja päivinä 1-7 ja kuukautta 1 ja 3 siirron jälkeen
|
ALAT mitataan yleensä kliinisesti osana maksan toimintakokeita.
|
Ennen siirtoa ja päivinä 1-7 ja kuukautta 1 ja 3 siirron jälkeen
|
|
Seerumin aspartaattiaminotransferaasin (AST) taso
Aikaikkuna: Ennen siirtoa ja päivinä 1-7 ja kuukautta 1 ja 3 siirron jälkeen
|
AST mitataan yleensä kliinisesti osana maksan toimintakokeita.
|
Ennen siirtoa ja päivinä 1-7 ja kuukautta 1 ja 3 siirron jälkeen
|
|
Muutos ennen siirtoa sytokiinitasoissa - CXCL8
Aikaikkuna: 6, 12, 24, 72, 120 ja 168 tuntia siirron jälkeen 1
|
Tulehduksellisten kemokiinien/sytokiinien kulku CXCL8:n (CXC-ligandi 8 [aiemmin interleukiini (IL)-8]) seerumipitoisuuksilla arvioituna (aikakehys: 0, 6, 12, 24, 72, 120 ja 168 tuntia saarekeinfuusion jälkeen ).
|
6, 12, 24, 72, 120 ja 168 tuntia siirron jälkeen 1
|
|
Muutos ennen siirtoa sytokiinitasoissa - CXCL1
Aikaikkuna: 6, 12, 24, 72, 120 ja 168 tuntia siirron jälkeen 1
|
Tulehduksellisten kemokiinien/sytokiinien kuluminen seerumin CXCL1-tasoilla arvioituna (aikakehys: 0, 6, 12, 24, 72, 120 ja 168 tuntia saarekeinfuusion jälkeen).
|
6, 12, 24, 72, 120 ja 168 tuntia siirron jälkeen 1
|
|
Muutos ennen siirtoa sytokiinitasoissa - IL-6
Aikaikkuna: 6, 12, 24, 72, 120 ja 168 tuntia siirron jälkeen 1
|
Tulehduksellisten kemokiinien/sytokiinien kuluminen seerumin interleukiini 6:n (IL-6) tasoilla arvioituna (aikakehys: 0, 6, 12, 24, 72, 120 ja 168 tuntia saarekeinfuusion jälkeen).
|
6, 12, 24, 72, 120 ja 168 tuntia siirron jälkeen 1
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Lorenzo Piemonti, MD, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor - Milan; Italy
- Päätutkija: Barbara Ludwig, MD, University Hospital Carl Gustav Carus - Dresden; Germany
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- REP0110
- 2010-019424-31 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .