Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Репариксин при трансплантации островков поджелудочной железы

18 февраля 2021 г. обновлено: Dompé Farmaceutici S.p.A

Многоцентровое, рандомизированное, открытое, параллельное назначение, пилотное исследование фазы 2 для оценки эффективности и безопасности репариксина после трансплантации островковых клеток у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Ингибирование активности CXCL8 может представлять собой соответствующую терапевтическую мишень для предотвращения повреждения, возникающего после трансплантации островков поджелудочной железы. Репариксин является новым и специфическим ингибитором CXCL8. Это исследование предназначено для изучения эффективности репариксина в предотвращении дисфункции трансплантата после трансплантации островковых клеток у пациентов с диабетом 1 типа (СД1).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Трансплантация островков поджелудочной железы стала возможным вариантом лечения СД1, что дает преимущества перед трансплантацией всей поджелудочной железы. Однако на сегодняшний день независимость от инсулина может быть достигнута в большинстве случаев только после того, как пациент получил повторные инфузии от нескольких доноров. Неспецифический иммунный ответ, опосредованный преимущественно врожденными воспалительными процессами, в сочетании со специфическими клеточными иммунными ответами, возможно, вызванными ранним воспалением, играют важную роль в потере трансплантированных островков из печени. Было обнаружено, что PMN являются преобладающими типами клеток, проникающими в островки in vitro. В связи с этим было показано, что CXCL8 экспрессируется островками человека и может играть решающую роль в запуске воспалительной реакции. Таким образом, CXCL8 может представлять собой соответствующую терапевтическую мишень для предотвращения раннего отторжения трансплантата. Эффективность репариксина в улучшении исхода трансплантата в моделях мышей с трансплантацией внутрипеченочных островков, а также безопасность, показанная в исследованиях на людях фазы 1 и 2, дают основание для клинического исследования, направленного на оценку эффекта репариксина в предотвращении дисфункции трансплантата после трансплантации островков. трансплантацию у больных СД1.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

9

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Германия
      • Dresden, Германия, 01307
        • University Hospital Carl Gustav Carus Dresden
  • Италия
      • Milan, Италия, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 65 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Возраст от 18 до 65 лет включительно.
  • Пациенты, которым показана трансплантация островков поджелудочной железы в соответствии с принятой местной практикой и рекомендациями. Это включает как минимум: а) клинический анамнез, совместимый с СД1 с инсулинозависимостью в течение > 5 лет; б) неопределяемый стимулированный (аргинин или ММТТ) уровень С-пептида (<0,3 нг/мл) за 12 месяцев до трансплантации. Сайты будут соответствовать любым дополнительным или более строгим критериям, принятым на местном уровне, в соответствии с практикой центра.
  • Пациенты с адекватным почечным резервом по расчетному клиренсу креатинина (КК) > 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (1976).
  • Плановая трансплантация внутрипеченочных островков только от неживого донора со смертью головного мозга.
  • Запланированная инфузия от 4000 до 7000 островковых эквивалентов (IEQ)/кг массы тела.
  • Пациенты, желающие и способные соблюдать протокольные процедуры на протяжении всего исследования, включая запланированные последующие визиты и осмотры.
  • Пациенты дали письменное информированное согласие перед любой процедурой, связанной с исследованием, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для их будущего медицинского обслуживания.

Критерий исключения:

  • Реципиенты любой предыдущей трансплантации, за исключением реципиентов предыдущей неудачной трансплантации островков поджелудочной железы, не получают иммуносупрессии по крайней мере в течение 1 года и имеют отрицательные анти-HLA.
  • Реципиенты островков от донора с небьющимся сердцем.
  • Индекс массы тела >30 кг/м2 или вес пациента <45 кг.
  • Средняя суточная потребность в инсулине до трансплантации > 1 МЕ/кг/сут.
  • До трансплантации HbA1c >11%.
  • Пациенты с печеночной дисфункцией, определяемой повышением АЛТ/АСТ > 3 x ВГН и повышением общего билирубина > 3 мг/дл [>51,3 мкмоль/л]).
  • Пациенты, получающие лечение по состоянию здоровья, требующему постоянного применения системных стероидов.
  • Лечение любым противодиабетическим препаратом, кроме инсулина, в течение 4 недель после трансплантации.
  • Использование любого исследуемого агента в течение 4 недель после регистрации.

  • Повышенная чувствительность к:

    • ибупрофен или более одного нестероидного противовоспалительного препарата
    • препараты, относящиеся к классу сульфаниламидов, такие как сульфаметазин, сульфаметоксазол, сульфасалазин, нимесулид или целекоксиб.
  • Беременные или кормящие женщины; нежелание использовать эффективные средства контрацепции (женские и мужские).

Сайты будут соответствовать любым дополнительным критериям исключения, принятым на местном уровне, в соответствии с практикой центра.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Репариксин

Репариксин + иммуносупрессия

Репариксин вводили в дозе 2,772 мг/кг массы тела/час в течение 7 дней (168 часов) при каждой трансплантации. Его вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии в (высокопотоковую) центральную вену. Инфузия исследуемого продукта должна была начинаться примерно за 12 часов (в диапазоне от 6 до 16 часов) перед началом каждой инфузии островков поджелудочной железы. Исследователь определил время начала введения исследуемого препарата.

Репариксин вводили всем пациентам в этой группе с использованием одного и того же дозирующего раствора (репариксин 11,00 мг/мл), но скорость насоса была отрегулирована для обеспечения скорости инфузии приблизительно 0,25 мл/кг/час.

Сведения о режиме иммуносупрессии см. в описании другой группы.
Лекарство: Репариксин
Репариксин + иммуносупрессия
Другие имена:
  • РЭП
Без вмешательства: Без экспериментального вмешательства
Только иммуносупрессия. Индукция: первая инфузия островковых клеток: антитимоцитарный глобулин (АТГ), вводимый внутривенно (в центральную вену) в дозе 1,5 мг/кг в день -1, 0, 1 и 2 инфузии островковых клеток. Первой инъекции АТГ предшествовала внутривенная болюсная инъекция 500 мг метилпреднизолона. Индукция для второй инфузии островков должна была проводиться в соответствии с практикой центра. Поддерживающая терапия: микофенолата мофетил (ММФ) вводят перорально в дозе 1 г два раза в день, начиная с 1-го дня первой инфузии островков; Такролимус вводили перорально, начиная с 1-го дня первой инфузии островков в дозе 0,087 мг/кг два раза в день. После этого дозирование должно было быть нацелено на минимальные уровни в крови от 8 до 10 нг/мл. Введение продолжали до 3 месяцев после первой трансплантации. Рапамицин должен был заменить такролимус с 3-го месяца после первой трансплантации. Его нужно было вводить перорально в начальной дозе 0,1 мг/кг один раз в день, а затем доводить до минимального уровня в крови от 10 до 12 нг/мл.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент инсулиннезависимых пациентов после однократной инфузии трансплантации островковых клеток на 75-й день +/- 5
Временное ограничение: день 75 +/- 5 после трансплантации

Независимость от инсулина определялась как отсутствие необходимости принимать экзогенный инсулин в течение 14 или более дней подряд при адекватном гликемическом контроле, определяемом по:

  • уровень HbA1c менее 7%;
  • уровень глюкозы после ночного голодания не более 140 мг/дл (7,8 ммоль/л) более 3 раз в неделю (из расчета уровня капиллярной глюкозы не менее 7 раз в течение 7 дней);
  • уровень глюкозы, не превышающий 2-часовой постпрандиальный уровень 180 мг/дл (10 ммоль/л) более 4 раз в неделю (на основе измерения уровня капиллярной глюкозы не менее 21 раза в течение 7 дней).
день 75 +/- 5 после трансплантации

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент инсулиннезависимых пациентов после трансплантации островковых клеток в течение года после последней трансплантации
Временное ограничение: до года после трансплантации

Независимость от инсулина определялась как отсутствие необходимости принимать экзогенный инсулин в течение 14 или более дней подряд при адекватном гликемическом контроле, определяемом по:

  • уровень HbA1c менее 7%;
  • уровень глюкозы после ночного голодания не более 140 мг/дл (7,8 ммоль/л) более 3 раз в неделю (из расчета уровня капиллярной глюкозы не менее 7 раз в течение 7 дней);
  • уровень глюкозы, не превышающий 2-часовой постпрандиальный уровень 180 мг/дл (10 ммоль/л) более 4 раз в неделю (на основе измерения уровня капиллярной глюкозы не менее 21 раза в течение 7 дней).
до года после трансплантации
Время достижения независимости от инсулина после трансплантации 2
Временное ограничение: до 1 года после трансплантации 2
Время достижения независимости от инсулина после трансплантации определяли как количество дней между инфузией островков и началом независимости от инсулина. Это было рассчитано как: дата начала независимости от инсулина минус дата инфузии островков.
до 1 года после трансплантации 2
Общее время независимости от инсулина после трансплантации
Временное ограничение: до 1 года после трансплантации 2

Общее время независимости от инсулина после трансплантации. Это было определено как количество дней между началом и потерей независимости от инсулина и рассчитывалось как дата потери независимости от инсулина минус дата начала независимости от инсулина.

Из 3 пациентов, достигших независимости от инсулина после трансплантации 2, только 2 оставались независимыми от инсулина до 1 года, а среднее (SD) общее время независимости от инсулина после второй трансплантации составило 276 (96,2) дней с диапазоном от 208 до и 344 дня.
до 1 года после трансплантации 2
Абсолютное изменение средней суточной потребности в инсулине по сравнению с уровнем до трансплантации
Временное ограничение: Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Суточная потребность в инсулине рассчитывалась как средняя потребность за предыдущую неделю (семь дней).
Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Процентное изменение средней суточной потребности в инсулине по сравнению с уровнем до трансплантации
Временное ограничение: Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Суточная потребность в инсулине рассчитывалась как средняя потребность за предыдущую неделю (семь дней).
Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Абсолютное изменение уровня HbA1c натощак по сравнению с уровнями до трансплантации
Временное ограничение: Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Абсолютное изменение между значением момента времени и базовым значением.
Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Процентное изменение уровня HbA1c натощак по сравнению с уровнем до трансплантации
Временное ограничение: Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Абсолютный процент между значением момента времени и базовым значением.
Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Процент пациентов без эпизодов гипогликемии со сниженным сознанием
Временное ограничение: Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Снижение сознания определяется как сниженная способность распознавать симптомы гипогликемии, иногда называемая «неосведомленностью о гипогликемии».
Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Количество участников с нежелательными явлениями по степени тяжести и с серьезными нежелательными явлениями
Временное ограничение: до 1 года после трансплантации

Безопасность оценивали путем мониторинга частоты и тяжести нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ (СНЯ) на протяжении всего исследования вплоть до 1 года после последней трансплантации.

Серьезное нежелательное явление — это побочная реакция, которая приводит к смерти, угрожает жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к стойкой или значительной инвалидности или инвалидности или является врожденным дефектом.
до 1 года после трансплантации
AUC (от -10 до 120 минут после введения дозы) глюкозы, полученная в результате теста на переносимость смешанной пищи (MMTT) через 1, 3, 6 и 12 месяцев после трансплантации
Временное ограничение: От -10 до 120 минут после введения дозы через 1, 3, 6, 12 месяцев после трансплантации

Уровень глюкозы отражает метаболический контроль. MMTT выполняли после ночного голодания, исходно (в течение 1 недели до рандомизации) и в каждый из следующих моментов времени.

AUC рассчитывали по правилу трапеций.
От -10 до 120 минут после введения дозы через 1, 3, 6, 12 месяцев после трансплантации
AUC (от -10 до 120 минут после введения дозы) С-пептида, полученного в результате теста на переносимость смешанной пищи (MMTT) через 1, 3, 6 и 12 месяцев после трансплантации
Временное ограничение: От -10 до 120 минут после введения дозы через 1, 3, 6, 12 месяцев после трансплантации

Уровень С-пептида является косвенным показателем функции бета-клеток поджелудочной железы. MMTT выполняли после ночного голодания, исходно (в течение 1 недели до рандомизации) и в каждый из следующих моментов времени.

AUC рассчитывали по правилу трапеций.
От -10 до 120 минут после введения дозы через 1, 3, 6, 12 месяцев после трансплантации
AUC (от -10 до 120 минут после введения дозы) инсулина, полученного в результате теста на переносимость смешанной пищи (MMTT) через 1, 3, 6 и 12 месяцев после трансплантации
Временное ограничение: От -10 до 120 минут после введения дозы через 1, 3, 6, 12 месяцев после трансплантации

Уровень инсулина является прямым показателем функции бета-клеток поджелудочной железы. MMTT выполняли после ночного голодания, исходно (в течение 1 недели до рандомизации) и в каждый из следующих моментов времени.

AUC рассчитывали по правилу трапеций.
От -10 до 120 минут после введения дозы через 1, 3, 6, 12 месяцев после трансплантации
AUC (от -10 до 120 мин после введения дозы)/IEQ/кг для пептида C, полученного в результате теста на переносимость смешанной пищи (MMTT) через 1, 3, 6 месяцев после трансплантации 1
Временное ограничение: От -10 до 120 минут после введения дозы через 1, 3, 6, 12 месяцев после трансплантации

Для трансплантата 1 (пациенты на репариксине) рассчитывали среднюю AUC C-пептида (полученную из MMTT) с поправкой на значения IEQ/кг.

AUC рассчитывали по правилу трапеций и нормализовали по фактическому количеству островковых эквивалентов (IEQ) на килограмм инфузии (IEQ/кг).
От -10 до 120 минут после введения дозы через 1, 3, 6, 12 месяцев после трансплантации
Процент пациентов без тяжелых эпизодов гипогликемии
Временное ограничение: Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Тяжелая гипогликемия определяется как событие с одним из следующих симптомов: «потеря памяти, спутанность сознания, неконтролируемое поведение, иррациональное поведение, необычные трудности с пробуждением, подозрение на судороги, судороги, потеря сознания или зрительные симптомы», при которых субъект не мог лечить себя сам, что было связано либо с уровнем глюкозы в крови <54 мг/дл, либо с быстрым выздоровлением после перорального приема углеводов, в/в. введения глюкозы или глюкагона.
Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Функция бета-клеток по оценке бета-показателя
Временное ограничение: Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации

Бета-оценка обеспечивает простую клиническую систему оценки, которая включает гликемический контроль, терапию диабета и эндогенную секрецию инсулина, которая хорошо коррелирует с физиологическими показателями функции бета-клеток. На этом основании он подходит в качестве общей меры функции трансплантата бета-клеток.

Бета-оценка представляет собой комбинированную систему оценки, основанную на значениях уровня глюкозы в плазме натощак, уровне HbA1c, независимости от инсулина или использовании инсулина/ОГК, а также определении стимулированных уровней С-пептида. Нормальные значения получают 2 балла, промежуточные значения заслуживают 1 балла, а явно аномальные значения не набирают баллов. Таким образом, высшая оценка равна 8, а оценка 0 указывает на полное отсутствие функции бета-клеток.
Месяцы 1, 3, 6, 12 после трансплантации
Функция бета-клеток, оцененная по соотношению TEF/IEQ/кг
Временное ограничение: Через 1, 3, 6 месяцев после трансплантации 1 и через 1, 3, 6 и 12 месяцев после трансплантации 2
Соотношение TEF/IEQ/кг представляет собой параметр для оценки эффективности трансплантата, скорректированный на количество трансплантированных островков.
Через 1, 3, 6 месяцев после трансплантации 1 и через 1, 3, 6 и 12 месяцев после трансплантации 2
Сывороточный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Временное ограничение: До трансплантации и в дни 1-7 и месяцы 1 и 3 после трансплантации
АЛТ обычно измеряют клинически как часть функциональных проб печени.
До трансплантации и в дни 1-7 и месяцы 1 и 3 после трансплантации
Сывороточный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ)
Временное ограничение: До трансплантации и в дни 1-7 и месяцы 1 и 3 после трансплантации
АСТ обычно измеряют клинически как часть функциональных проб печени.
До трансплантации и в дни 1-7 и месяцы 1 и 3 после трансплантации
Изменение уровня цитокинов по сравнению с дотрансплантационным - CXCL8
Временное ограничение: 6, 12, 24, 72, 120 и 168 часов после трансплантации 1
Динамика воспалительных хемокинов/цитокинов, оцениваемая по уровням в сыворотке CXCL8 (CXC-лиганд 8 [ранее интерлейкин (IL)-8]) (временные рамки: 0, 6, 12, 24, 72, 120 и 168 часов после инфузии островков) ).
6, 12, 24, 72, 120 и 168 часов после трансплантации 1
Изменение уровня цитокинов по сравнению с дотрансплантационным - CXCL1
Временное ограничение: 6, 12, 24, 72, 120 и 168 часов после трансплантации 1
Динамика воспалительных хемокинов/цитокинов, оцениваемая по уровням CXCL1 в сыворотке (временные рамки: 0, 6, 12, 24, 72, 120 и 168 часов после инфузии островков).
6, 12, 24, 72, 120 и 168 часов после трансплантации 1
Изменение уровня цитокинов по сравнению с дотрансплантационным - IL-6
Временное ограничение: 6, 12, 24, 72, 120 и 168 часов после трансплантации 1
Динамика воспалительных хемокинов/цитокинов, оцениваемая по уровням интерлейкина 6 (IL-6) в сыворотке (временные рамки: 0, 6, 12, 24, 72, 120 и 168 часов после инфузии островков).
6, 12, 24, 72, 120 и 168 часов после трансплантации 1

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Dompé Farmaceutici S.p.A

Следователи

  • Главный следователь: Lorenzo Piemonti, MD, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor - Milan; Italy
  • Главный следователь: Barbara Ludwig, MD, University Hospital Carl Gustav Carus - Dresden; Germany

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

28 июля 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

30 апреля 2013 г.

Завершение исследования (Действительный)

30 апреля 2013 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

7 октября 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

13 октября 2010 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

14 октября 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 марта 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 февраля 2021 г.

Последняя проверка

1 февраля 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • REP0110
  • 2010-019424-31 (Номер EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Estonia

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться