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Reparixin nel trapianto di isole pancreatiche

18 febbraio 2021 aggiornato da: Dompé Farmaceutici S.p.A

Uno studio pilota multicentrico di fase 2, randomizzato, in aperto, con assegnazione parallela, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Reparixin dopo il trapianto di isole in pazienti con diabete mellito di tipo 1

L'inibizione dell'attività di CXCL8 potrebbe rappresentare un obiettivo terapeutico rilevante per prevenire lesioni che si verificano dopo il trapianto di isole pancreatiche. Reparixin è un nuovo e specifico inibitore di CXCL8. Questo studio è progettato per esplorare l'efficacia di reparixin nella prevenzione della disfunzione del trapianto dopo il trapianto di isole nei pazienti con diabete di tipo 1 (T1D).

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il trapianto di isole pancreatiche è diventato un'opzione fattibile nel trattamento del T1D che offre vantaggi rispetto al trapianto di pancreas intero. Tuttavia, fino ad oggi, l'indipendenza dall'insulina può essere ottenuta nella maggior parte dei casi solo dopo che il paziente ha ricevuto ripetute infusioni da diversi donatori. Una risposta immunitaria non specifica, mediata prevalentemente da processi infiammatori innati, unita a specifiche risposte immunitarie cellulari, eventualmente promosse da un'infiammazione precoce, giocano un ruolo importante nella perdita delle isole trapiantate dal fegato. È stato scoperto che i PMN sono i tipi cellulari predominanti che si infiltrano in vitro nelle isole. A questo proposito, è stato dimostrato che CXCL8 è espresso dalle isole umane e potrebbe svolgere un ruolo cruciale nell'innescare la reazione infiammatoria. Pertanto, CXCL8 potrebbe rappresentare un obiettivo terapeutico rilevante per prevenire il fallimento precoce del trapianto. L'efficacia di reparixin nel migliorare l'esito del trapianto nei modelli murini di trapianto di isole intraepatiche, così come la sicurezza mostrata negli studi umani di fase 1 e 2, forniscono un razionale per uno studio clinico volto a valutare l'effetto di reparixin nella prevenzione della disfunzione del trapianto dopo trapianto in pazienti T1D.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

9

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Germania
      • Dresden, Germania, 01307
        • University Hospital Carl Gustav Carus Dresden
  • Italia
      • Milan, Italia, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 65 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Età 18-65 anni inclusi.
  • Pazienti idonei al trapianto di isole pancreatiche in base alla pratica e alle linee guida locali accettate. Ciò include almeno: a) storia clinica compatibile con T1D con insulino-dipendenza da >5 anni; b) livelli non rilevabili di peptide C stimolato (arginina o MMTT) (<0,3 ng/mL) nei 12 mesi precedenti il ​​trapianto. I siti rispetteranno eventuali criteri aggiuntivi o più rigorosi accettati a livello locale, come da prassi del centro.
  • Pazienti con riserva renale adeguata secondo la clearance della creatinina calcolata (CLcr) > 60 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (1976).
  • Solo trapianto di isole intraepatiche pianificato da donatore non vivente con morte cerebrale.
  • Infusione pianificata da 4000 a 7000 isole equivalenti (IEQ)/kg di peso corporeo.
  • - Pazienti disposti e in grado di rispettare le procedure del protocollo per la durata dello studio, comprese le visite di follow-up programmate e gli esami.
  • Pazienti che hanno ricevuto il consenso informato scritto, prima di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare la sua futura assistenza medica.

Criteri di esclusione:

  • I destinatari di qualsiasi precedente trapianto, ad eccezione dei destinatari di un precedente trapianto di isole pancreatiche che non è riuscito, non sono immunosoppressi da almeno 1 anno e hanno anti-HLA negativo.
  • Destinatari di isolotto da un donatore a cuore non battente.
  • Indice di massa corporea >30 kg/m2 o peso del paziente <45 kg.
  • Fabbisogno medio giornaliero di insulina pre-trapianto > 1 UI/kg/giorno.
  • HbA1c pre-trapianto >11%.
  • Pazienti con disfunzione epatica definita da aumento di ALT/AST > 3 x ULN e aumento della bilirubina totale > 3 mg/dL [>51,3 micromol/L]).
  • Pazienti che ricevono un trattamento per una condizione medica che richiede l'uso cronico di steroidi sistemici.
  • Trattamento con qualsiasi farmaco antidiabetico diverso dall'insulina entro 4 settimane dal trapianto.
  • Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento.

  • Ipersensibilità a:

    • ibuprofene o a più di un farmaco antinfiammatorio non steroideo
    • farmaci appartenenti alla classe dei sulfamidici, come sulfametazina, sulfametossazolo, sulfasalazina, nimesulide o celecoxib.
  • Donne incinte o che allattano; riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci (femmine e maschi).

I siti rispetteranno eventuali criteri di esclusione aggiuntivi accettati a livello locale, come da prassi del centro.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Reparixina

Reparixin + Immunosoppressione

Reparixin è stato somministrato alla dose di 2,772 mg/kg di peso corporeo/ora per 7 giorni (168 ore) ad ogni trapianto. È stato somministrato come infusione endovenosa continua in una vena centrale (ad alto flusso). L'infusione del prodotto sperimentale doveva iniziare circa 12 ore (intervallo tra 6 e 16 ore) prima dell'inizio di ciascuna infusione di isole pancreatiche. Lo sperimentatore ha identificato il momento per iniziare la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Reparixin è stato somministrato a tutti i pazienti di questo braccio utilizzando la stessa soluzione di dosaggio (reparixin 11,00 mg/ml), ma la velocità della pompa è stata regolata per fornire una velocità di infusione di circa 0,25 ml/kg/ora.

Per il regime di immunosoppressione vedere la descrizione dell'altro braccio.
Droga: Reparixina
Reparixin + immunosoppressione
Altri nomi:
  • RAPPRESENTANTE
Nessun intervento: Nessun intervento sperimentale
Solo immunosoppressione. Induzione: prima infusione di isole: globulina antitimocitaria (ATG), somministrata EV (vena centrale) alla dose di 1,5 mg/kg nei giorni -1, 0, 1 e 2 dell'infusione di isole. La prima iniezione di ATG è stata preceduta da un'iniezione IV in bolo di 500 mg di metilprednisolone. L'induzione per la seconda infusione di isole doveva essere somministrata per pratica del centro. Mantenimento: micofenolato mofetile (MMF), somministrato per via orale alla dose di 1 g due volte al giorno, a partire dal giorno -1 della prima infusione di isole; Tacrolimus, somministrato per via orale a partire dal giorno -1 della prima infusione di isole alla dose di 0,087 mg/kg due volte al giorno. Successivamente, il dosaggio doveva essere mirato a livelli ematici di valle compresi tra 8 e 10 ng/mL. La somministrazione è continuata fino al mese 3 dopo il primo trapianto. La rapamicina doveva sostituire il tacrolimus dal mese 3 dopo il primo trapianto. Doveva essere somministrato per via orale alla dose iniziale di 0,1 mg/kg una volta al giorno, quindi mirato a un livello minimo di sangue di 10-12 ng/ml.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
La percentuale di pazienti insulino-indipendenti dopo il trapianto di cellule di isole con singola infusione al giorno 75 +/- 5
Lasso di tempo: giorno 75 +/- 5 post-trapianto

L'insulino-indipendenza è stata definita come libertà dalla necessità di assumere insulina esogena per 14 o più giorni consecutivi, con un adeguato controllo glicemico, come definito da:

  • livello di HbA1c inferiore al 7%;
  • livello di glucosio dopo un digiuno notturno non superiore a 140 mg/dL (7,8 mmol/L) più di 3 volte a settimana (basato sulla misurazione del livello di glucosio capillare un minimo di 7 volte in un periodo di 7 giorni);
  • livello di glucosio non superiore a 2 ore postprandiali livelli di 180 mg/dL (10 mmol/L) più di 4 volte a settimana (in base alla misurazione del livello di glucosio capillare un minimo di 21 volte in un periodo di 7 giorni).
giorno 75 +/- 5 post-trapianto

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
La percentuale di pazienti insulino-indipendenti dopo il trapianto di cellule insulari fino a un anno dopo l'ultimo trapianto
Lasso di tempo: fino a un anno dopo il trapianto

L'insulino-indipendenza è stata definita come libertà dalla necessità di assumere insulina esogena per 14 o più giorni consecutivi, con un adeguato controllo glicemico, come definito da:

  • livello di HbA1c inferiore al 7%;
  • livello di glucosio dopo un digiuno notturno non superiore a 140 mg/dL (7,8 mmol/L) più di 3 volte a settimana (basato sulla misurazione del livello di glucosio capillare un minimo di 7 volte in un periodo di 7 giorni);
  • livello di glucosio non superiore a 2 ore postprandiali livelli di 180 mg/dL (10 mmol/L) più di 4 volte a settimana (in base alla misurazione del livello di glucosio capillare un minimo di 21 volte in un periodo di 7 giorni).
fino a un anno dopo il trapianto
Tempo per raggiungere l'indipendenza dall'insulina dopo il trapianto 2
Lasso di tempo: fino a 1 anno dopo il trapianto 2
Il tempo per raggiungere l'indipendenza dall'insulina dopo il trapianto è stato definito come il numero di giorni tra l'infusione delle isole e l'inizio dell'indipendenza dall'insulina. Questo è stato calcolato come: data di inizio dell'insulino-indipendenza meno la data di infusione delle isole.
fino a 1 anno dopo il trapianto 2
Tempo totale di indipendenza dall'insulina dopo il trapianto
Lasso di tempo: fino a 1 anno dopo il trapianto 2

Tempo totale di insulino-indipendenza dopo il trapianto. Questo è stato definito come il numero di giorni tra l'insorgenza e la perdita dell'insulino-indipendenza ed è stato calcolato come la data della perdita dell'insulino-indipendenza meno la data dell'insorgenza dell'insulino-indipendenza.

Dei 3 pazienti che hanno raggiunto l'indipendenza dall'insulina dopo il trapianto 2, solo 2 sono rimasti insulino-indipendenti fino a 1 anno e il tempo totale medio (DS) di indipendenza dall'insulina dopo il secondo trapianto è stato di 276 (96,2) giorni con un range tra 208 e 344 giorni.
fino a 1 anno dopo il trapianto 2
Variazione assoluta del fabbisogno medio giornaliero di insulina rispetto ai livelli pre-trapianto
Lasso di tempo: Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
Il fabbisogno giornaliero di insulina è stato calcolato come fabbisogno medio della settimana precedente (sette giorni).
Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
Variazione percentuale del fabbisogno medio giornaliero di insulina rispetto ai livelli pre-trapianto
Lasso di tempo: Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
Il fabbisogno giornaliero di insulina è stato calcolato come fabbisogno medio della settimana precedente (sette giorni).
Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
Variazione assoluta dell'HbA1c a digiuno rispetto ai livelli pre-trapianto
Lasso di tempo: Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
La variazione assoluta tra il valore del punto temporale e il valore della linea di base.
Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
Variazione percentuale dell'HbA1c a digiuno rispetto ai livelli pre-trapianto
Lasso di tempo: Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
La percentuale assoluta tra il valore del punto temporale e il valore di riferimento.
Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
La percentuale di pazienti senza eventi ipoglicemici con ridotta consapevolezza
Lasso di tempo: Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
La ridotta consapevolezza è definita come una ridotta capacità di riconoscere i sintomi dell'ipoglicemia, a volte indicata come "inconsapevolezza dell'ipoglicemia".
Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
Numero di partecipanti con eventi avversi per gravità e con eventi avversi gravi
Lasso di tempo: fino a 1 anno dopo il trapianto

La sicurezza è stata valutata monitorando l'incidenza e la gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) durante tutto lo studio fino a 1 anno dopo l'ultimo trapianto.

Un evento avverso grave è una reazione avversa che provoca la morte, è pericolosa per la vita, richiede l'ospedalizzazione o il prolungamento dell'ospedalizzazione esistente, provoca invalidità o incapacità persistente o significativa o è un difetto congenito.
fino a 1 anno dopo il trapianto
AUC (da -10 a 120 minuti post-dose) del glucosio derivato dal test di tolleranza ai pasti misti (MMTT) a 1, 3, 6 e 12 mesi dopo il trapianto
Lasso di tempo: Da -10 a 120 minuti post-dose ai mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto

Il livello di glucosio riflette il controllo metabolico. L'MMTT è stato eseguito dopo un digiuno notturno, al basale (entro 1 settimana prima della randomizzazione) e in ciascuno dei seguenti punti temporali.

L'AUC è stata calcolata utilizzando la regola trapezoidale.
Da -10 a 120 minuti post-dose ai mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
AUC (da -10 a 120 minuti post-dose) del peptide C derivato dal test di tolleranza al pasto misto (MMTT) a 1, 3, 6 e 12 mesi dopo il trapianto
Lasso di tempo: Da -10 a 120 minuti post-dose ai mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto

Il livello del peptide C è una misura indiretta della funzione delle cellule beta pancreatiche. L'MMTT è stato eseguito dopo un digiuno notturno, al basale (entro 1 settimana prima della randomizzazione) e in ciascuno dei seguenti punti temporali.

L'AUC è stata calcolata utilizzando la regola trapezoidale.
Da -10 a 120 minuti post-dose ai mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
AUC (da -10 a 120 minuti post-dose) dell'insulina derivata dal test di tolleranza al pasto misto (MMTT) a 1, 3, 6 e 12 mesi dopo il trapianto
Lasso di tempo: Da -10 a 120 minuti post-dose ai mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto

Il livello di insulina è una misura diretta della funzione delle cellule beta pancreatiche. L'MMTT è stato eseguito dopo un digiuno notturno, al basale (entro 1 settimana prima della randomizzazione) e in ciascuno dei seguenti punti temporali.

L'AUC è stata calcolata utilizzando la regola trapezoidale.
Da -10 a 120 minuti post-dose ai mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
AUC (da -10 a 120 min dopo la dose)/IEQ/kg per il peptide C derivato dal test di tolleranza ai pasti misti (MMTT) a 1, 3, 6 mesi dopo il trapianto 1
Lasso di tempo: Da -10 a 120 minuti post-dose ai mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto

Per il trapianto 1 (pazienti trattati con reparixin), è stata calcolata l'AUC media del peptide C (derivata dall'MMTT) corretta per i valori IEQ/kg.

L'AUC è stata calcolata utilizzando la regola trapezoidale e normalizzata dal numero effettivo di isole equivalenti (IEQ) per chilo infuso (IEQ/kg).
Da -10 a 120 minuti post-dose ai mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
La percentuale di pazienti senza gravi eventi ipoglicemici
Lasso di tempo: Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
Un evento ipoglicemico grave è definito come un evento con uno dei seguenti sintomi: "perdita di memoria, confusione, comportamento incontrollabile, comportamento irrazionale, insolita difficoltà al risveglio, sospetto di convulsioni, convulsioni, perdita di coscienza o sintomi visivi", in cui il il soggetto non era in grado di curarsi da solo e che era associato a un livello di glucosio nel sangue <54 mg/dL o a un pronto recupero dopo carboidrati per via orale, i.v. somministrazione di glucosio o glucagone.
Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
Funzione delle cellule beta valutata dal punteggio beta
Lasso di tempo: Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto

Il punteggio beta fornisce un semplice sistema di punteggio clinico che comprende il controllo glicemico, la terapia del diabete e la secrezione endogena di insulina che si correla bene con le misure fisiologiche della funzione delle cellule beta. Su questa base, è adatto come misura complessiva della funzione del trapianto di cellule beta.

Il punteggio beta è un sistema di punteggio composito basato sui valori della glicemia plasmatica a digiuno, HbA1c, indipendenza dall'insulina o uso di insulina/OHA e la determinazione dei livelli di peptide C stimolati. Ai valori normali viene assegnato un punteggio di 2, i valori intermedi meritano un punteggio di 1 e i valori chiaramente anormali non ottengono punti. Pertanto, un punteggio perfetto è 8 e un punteggio pari a 0 indica l'assoluta assenza di funzione delle cellule beta.
Mesi 1, 3, 6, 12 post-trapianto
Funzione delle cellule beta valutata dal rapporto TEF/IEQ/kg
Lasso di tempo: Ai mesi 1, 3, 6 dopo il trapianto 1 e ai mesi 1, 3, 6 e 12 dopo il trapianto 2
Il rapporto TEF/IEQ/kg è un parametro per valutare l'efficienza del trapianto corretto dal numero di isole trapiantate.
Ai mesi 1, 3, 6 dopo il trapianto 1 e ai mesi 1, 3, 6 e 12 dopo il trapianto 2
Livello sierico di alanina amino transferasi (ALT)
Lasso di tempo: Pre-trapianto e nei giorni 1-7 e nei mesi 1 e 3 post-trapianto
L'ALT viene comunemente misurata clinicamente come parte dei test di funzionalità epatica.
Pre-trapianto e nei giorni 1-7 e nei mesi 1 e 3 post-trapianto
Livello sierico di aspartato aminotransferasi (AST)
Lasso di tempo: Pre-trapianto e nei giorni 1-7 e nei mesi 1 e 3 post-trapianto
L'AST viene comunemente misurata clinicamente come parte dei test di funzionalità epatica.
Pre-trapianto e nei giorni 1-7 e nei mesi 1 e 3 post-trapianto
Cambiamento rispetto al pre-trapianto nei livelli di citochine - CXCL8
Lasso di tempo: 6, 12, 24, 72, 120 e 168 ore dopo il trapianto 1
Decorso temporale delle chemochine/citochine infiammatorie valutato dai livelli sierici di CXCL8 (ligando CXC 8 [precedentemente interleuchina (IL)-8]) (intervallo di tempo: 0, 6, 12, 24, 72, 120 e 168 ore dopo l'infusione di isole ).
6, 12, 24, 72, 120 e 168 ore dopo il trapianto 1
Cambiamento rispetto al pre-trapianto nei livelli di citochine - CXCL1
Lasso di tempo: 6, 12, 24, 72, 120 e 168 ore dopo il trapianto 1
Decorso temporale delle chemochine/citochine infiammatorie valutato dai livelli sierici di CXCL1 (intervallo di tempo: 0, 6, 12, 24, 72, 120 e 168 ore dopo l'infusione di isole).
6, 12, 24, 72, 120 e 168 ore dopo il trapianto 1
Cambiamento rispetto al pre-trapianto nei livelli di citochine - IL-6
Lasso di tempo: 6, 12, 24, 72, 120 e 168 ore dopo il trapianto 1
Decorso temporale delle chemochine/citochine infiammatorie valutato dai livelli sierici di interleuchina 6 (IL-6) (intervallo di tempo: 0, 6, 12, 24, 72, 120 e 168 ore dopo l'infusione di isole).
6, 12, 24, 72, 120 e 168 ore dopo il trapianto 1

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Dompé Farmaceutici S.p.A

Investigatori

  • Investigatore principale: Lorenzo Piemonti, MD, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor - Milan; Italy
  • Investigatore principale: Barbara Ludwig, MD, University Hospital Carl Gustav Carus - Dresden; Germany

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

28 luglio 2010

Completamento primario (Effettivo)

30 aprile 2013

Completamento dello studio (Effettivo)

30 aprile 2013

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 ottobre 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

13 ottobre 2010

Primo Inserito (Stima)

14 ottobre 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

11 marzo 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 febbraio 2021

Ultimo verificato

1 febbraio 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • REP0110
  • 2010-019424-31 (Numero EudraCT)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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