Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Reparixin vid transplantation av pankreatiska öar

18 februari 2021 uppdaterad av: Dompé Farmaceutici S.p.A

En fas 2 multicenter, randomiserad, öppen etikett, parallell tilldelning, pilotstudie för att bedöma effektiviteten och säkerheten av Reparixin efter ötransplantation hos patienter med typ 1-diabetes mellitus

Hämning av CXCL8-aktivitet kan representera ett relevant terapeutiskt mål för att förhindra skada som uppstår efter transplantation av pankreasöar. Reparixin är en ny och specifik hämmare av CXCL8. Denna studie är utformad för att undersöka effektiviteten av reparixin för att förhindra graftdysfunktion efter ötransplantation hos patienter med typ 1-diabetes (T1D).

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Bukspottkörtelötransplantation har blivit ett möjligt alternativ vid behandling av T1D, vilket ger fördelar jämfört med hel bukspottkörteltransplantation. Men hittills kan insulinoberoende erhållas i de flesta fall först efter att patienten har fått upprepade infusioner från flera donatorer. Ett ospecifikt immunsvar, huvudsakligen medierat av medfödda inflammatoriska processer, i kombination med specifika cellulära immunsvar, möjligen främjat av tidig inflammation, spelar en viktig roll i förlusten av transplanterade öar från levern. PMN har visat sig vara de dominerande celltyperna som infiltrerar in vitro öarna. I detta avseende har CXCL8 visat sig uttryckas av mänskliga öar och kan spela en avgörande roll för att utlösa den inflammatoriska reaktionen. Således kan CXCL8 representera ett relevant terapeutiskt mål för att förhindra tidig transplantatsvikt. Effekten av reparixin för att förbättra transplantatresultatet i mössmodeller av intrahepatisk ötransplantation, såväl som säkerheten som visas i humana fas 1- och 2-studier, ger ett skäl för en klinisk studie som syftar till att utvärdera effekten av reparixin för att förhindra transplantatdysfunktion efter ö. transplantation hos T1D-patienter.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

9

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Italien
      • Milan, Italien, 20132
        • Ospedale San Raffaele
  • Tyskland
      • Dresden, Tyskland, 01307
        • University Hospital Carl Gustav Carus Dresden

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 65 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Ålder 18-65 år, inklusive.
  • Patienter som är kvalificerade för transplantation av pankreasöar baserat på lokal accepterad praxis och riktlinjer. Detta inkluderar åtminstone: a) klinisk historia kompatibel med T1D med insulinberoende i >5 år; b) odetekterbara stimulerade (arginin eller MMTT) C-peptidnivåer (<0,3 ng/ml) under de 12 månaderna före transplantationen. Webbplatserna kommer att följa alla ytterligare eller strängare kriterier som accepteras lokalt, enligt praxis i centrum.
  • Patienter med tillräcklig njurreserv enligt beräknat kreatininclearance (CLcr) > 60 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (1976).
  • Planerad intrahepatisk ötransplantation ensam från en icke-levande donator med hjärndöd.
  • Planerad infusion av 4000 till 7000 ö-ekvivalenter (IEQ)/kg kroppsvikt.
  • Patienter som är villiga och kapabla att följa protokollprocedurerna under studiens varaktighet, inklusive schemalagda uppföljningsbesök och undersökningar.
  • Patienter som getts skriftligt informerat samtycke, före varje studierelaterat förfarande som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar deras framtida medicinska vård.

Exklusions kriterier:

  • Mottagare av någon tidigare transplantation, förutom mottagare av en tidigare transplantation av pankreasöar som har misslyckats, har inte immunsuppression sedan minst 1 år och har negativ anti-HLA.
  • Mottagare av holme från en icke-hjärtslående donator.
  • Ett body mass index >30 kg/m2 eller patientvikt <45 kg.
  • Före transplantation genomsnittligt dagligt insulinbehov >1 IE/kg/dag.
  • Pre-transplantation HbA1c >11%.
  • Patienter med nedsatt leverfunktion enligt definitionen av ökad ALAT/ASAT > 3 x ULN och ökad total bilirubin > 3 mg/dL [> 51,3 mikromol/L]).
  • Patienter som får behandling för ett medicinskt tillstånd som kräver kronisk användning av systemiska steroider.
  • Behandling med andra antidiabetiska läkemedel än insulin inom 4 veckor efter transplantationen.
  • Användning av undersökningsmedel inom 4 veckor efter registreringen.

  • Överkänslighet mot:

    • ibuprofen eller till mer än ett icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel
    • läkemedel som tillhör klassen sulfonamider, såsom sulfametazin, sulfametoxazol, sulfasalazin, nimesulid eller celecoxib.
  • Gravida eller ammande kvinnor; ovilja att använda effektiva preventivmedel (kvinnor och män).

Webbplatser kommer att följa alla ytterligare uteslutningskriterier som accepteras lokalt, enligt praxis i centrum.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Reparixin

Reparixin + Immunsuppression

Reparixin administrerades i en dos av 2,772 mg/kg kroppsvikt/timme under 7 dagar (168 timmar) vid varje transplantation. Det administrerades som en kontinuerlig IV-infusion i en (högflöde) central ven. Infusion av undersökningsprodukten skulle påbörjas cirka 12 timmar (mellan 6 till 16 timmar) innan varje infusion av pankreasöar påbörjades. Utredaren identifierade tidpunkten för att börja studera läkemedelsadministration.

Reparixin gavs till alla patienter i denna arm med samma doseringslösning (reparixin 11,00 mg/ml), men pumphastigheten justerades för att ge en infusionshastighet på cirka 0,25 ml/kg/timme.

Se den andra armens beskrivning för immunsuppression.
Läkemedel: Reparixin
Reparixin + immunsuppression
Andra namn:
  • REP
Inget ingripande: Inget experimentellt ingrepp
Endast immunsuppression. Induktion: Första ö-infusion: anti-tymocytglobulin (ATG), administrerad IV (central ven) i dosen 1,5 mg/kg på dag -1, 0, 1 och 2 av ö-infusion. Den första ATG-injektionen föregicks av en bolus IV-injektion av 500 mg metylprednisolon. Induktion för den andra ö-infusionen skulle administreras per klinik. Underhåll: Mykofenolatmofetil (MMF), administrerat oralt i dosen 1 g två gånger dagligen, med start på dag -1 av den första holmeinfusionen; Takrolimus, administrerat oralt med start dag -1 av den första öinfusionen i en dos av 0,087 mg/kg två gånger dagligen. Därefter skulle doseringen inriktas på dalvärden i blodet på 8 till 10 ng/ml. Administrationen fortsatte upp till månad 3 efter den första transplantationen. Rapamycin skulle ersätta takrolimus från och med månad 3 efter den första transplantationen. Det skulle administreras oralt med startdosen på 0,1 mg/kg en gång om dagen, sedan målinriktad till en dalnivå i blodet på 10 till 12 ng/ml.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Procentandelen insulinoberoende patienter efter en enskild infusionsöcelltransplantation vid dag 75 +/- 5
Tidsram: dag 75 +/- 5 efter transplantation

Insulinoberoende definierades som frihet från behovet av att ta exogent insulin under 14 eller fler dagar i följd, med adekvat glykemisk kontroll, enligt definitionen:

  • HbA1c-nivå på mindre än 7 %;
  • glukosnivå efter fasta över natten som inte överstiger 140 mg/dL (7,8 mmol/L) mer än 3 gånger i veckan (baserat på mätning av kapillärglukosnivån minst 7 gånger under en 7-dagarsperiod);
  • glukosnivåer som inte överstiger 2 timmar postprandiala nivåer på 180 mg/dL (10 mmol/L) mer än 4 gånger i veckan (baserat på att mäta kapillärglukosnivån minst 21 gånger under en 7-dagarsperiod).
dag 75 +/- 5 efter transplantation

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Andelen insulinoberoende patienter som följer cellötransplantation upp till ett år efter den senaste transplantationen
Tidsram: upp till ett år efter transplantationen

Insulinoberoende definierades som frihet från behovet av att ta exogent insulin under 14 eller fler dagar i följd, med adekvat glykemisk kontroll, enligt definitionen:

  • HbA1c-nivå på mindre än 7 %;
  • glukosnivå efter fasta över natten som inte överstiger 140 mg/dL (7,8 mmol/L) mer än 3 gånger i veckan (baserat på mätning av kapillärglukosnivån minst 7 gånger under en 7-dagarsperiod);
  • glukosnivåer som inte överstiger 2 timmar postprandiala nivåer på 180 mg/dL (10 mmol/L) mer än 4 gånger i veckan (baserat på att mäta kapillärglukosnivån minst 21 gånger under en 7-dagarsperiod).
upp till ett år efter transplantationen
Dags att uppnå insulinoberoende efter transplantationen 2
Tidsram: upp till 1 år efter transplantation 2
Tiden för att uppnå insulinoberoende efter transplantationen definierades som antalet dagar mellan öinfusion och insulinoberoende. Detta beräknades som: datumet för insulinoberoendeets början minus infusionsdatumet för öarna.
upp till 1 år efter transplantation 2
Total tid för insulinoberoende efter transplantationen
Tidsram: upp till 1 år efter transplantation 2

Total tid av insulinoberoende efter transplantationen. Detta definierades som antalet dagar mellan början och förlusten av insulinoberoende och beräknades som datumet för förlusten av insulinoberoende minus datumet för insulinoberoendets inträde.

Av de 3 patienter som uppnådde insulinoberoende efter transplantation 2 förblev endast 2 insulinoberoende upp till 1 år och den genomsnittliga (SD) totala tiden för insulinoberoende efter den andra transplantationen var 276 (96,2) dagar med ett intervall mellan 208 och 344 dagar.
upp till 1 år efter transplantation 2
Absolut förändring i genomsnittligt dagligt insulinbehov från nivåer före transplantation
Tidsram: Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Dagligt insulinbehov beräknades som det genomsnittliga behovet under föregående vecka (sju dagar).
Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Procentuell förändring i genomsnittligt dagligt insulinbehov från nivåer före transplantation
Tidsram: Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Dagligt insulinbehov beräknades som det genomsnittliga behovet under föregående vecka (sju dagar).
Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Absolut förändring i fastande HbA1c från nivåer före transplantation
Tidsram: Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Den absoluta förändringen mellan tidpunktsvärdet och baslinjevärdet.
Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Procentuell förändring i fastande HbA1c från nivåer före transplantation
Tidsram: Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Den absoluta procentandelen mellan tidpunktsvärdet och baslinjevärdet.
Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Procentandelen patienter som är fria från hypoglykemiska händelser med minskad medvetenhet
Tidsram: Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Minskad medvetenhet definieras som en minskad förmåga att känna igen symtom på hypoglykemi, ibland kallad "hypoglykemi omedvetenhet".
Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Antal deltagare med biverkningar efter svårighetsgrad och med allvarliga biverkningar
Tidsram: upp till 1 år efter transplantationen

Säkerheten utvärderades genom att övervaka förekomsten och svårighetsgraden av biverkningar (AE) och allvarliga AE (SAE) under hela studien upp till 1 år efter den senaste transplantationen.

En allvarlig biverkning är en biverkning som leder till döden, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning eller funktionsnedsättning, eller är en fosterskada.
upp till 1 år efter transplantationen
AUC (-10 till 120 minuter efter dosering) av glukos härrörande från toleranstest för blandad måltid (MMTT) 1, 3, 6 och 12 månader efter transplantation
Tidsram: -10 till 120 minuter efter dosering vid 1, 3, 6, 12 månader efter transplantation

Glukosnivån återspeglar den metaboliska kontrollen. MMTT utfördes efter en fasta över natten, vid baslinjen (inom 1 vecka före randomisering) och vid var och en av följande tidpunkter.

AUC beräknades med användning av trapetsregeln.
-10 till 120 minuter efter dosering vid 1, 3, 6, 12 månader efter transplantation
AUC (-10 till 120 minuter efter dosering) av C-peptid härledd från blandad måltidstoleranstest (MMTT) 1, 3, 6 och 12 månader efter transplantation
Tidsram: -10 till 120 minuter efter dosering vid 1, 3, 6, 12 månader efter transplantation

C-peptidnivån är ett indirekt mått på bukspottkörtelns betacellfunktion. MMTT utfördes efter en fasta över natten, vid baslinjen (inom 1 vecka före randomisering) och vid var och en av följande tidpunkter.

AUC beräknades med användning av trapetsregeln.
-10 till 120 minuter efter dosering vid 1, 3, 6, 12 månader efter transplantation
AUC (-10 till 120 minuter efter dosering) för insulin som härrör från toleranstest för blandad måltid (MMTT) 1, 3, 6 och 12 månader efter transplantation
Tidsram: -10 till 120 minuter efter dosering vid 1, 3, 6, 12 månader efter transplantation

Insulinnivån är ett direkt mått på bukspottkörtelns betacellfunktion. MMTT utfördes efter en fasta över natten, vid baslinjen (inom 1 vecka före randomisering) och vid var och en av följande tidpunkter.

AUC beräknades med användning av trapetsregeln.
-10 till 120 minuter efter dosering vid 1, 3, 6, 12 månader efter transplantation
AUC(-10 till 120 min efter dos)/IEQ/kg för C-peptid härledd från toleranstest för blandad måltid (MMTT) 1, 3, 6 månader efter transplantation 1
Tidsram: -10 till 120 minuter efter dosering vid 1, 3, 6, 12 månader efter transplantation

För transplantation 1 (patienter på reparixin) beräknades medelvärdet för C-peptid AUC (härledd från MMTT) korrigerat med IEQ/kg-värden.

AUC beräknades med hjälp av trapetsregeln och normaliserades med det faktiska antalet ö-ekvivalenter (IEQ) per infunderat kilo (IEQ/kg).
-10 till 120 minuter efter dosering vid 1, 3, 6, 12 månader efter transplantation
Procentandelen patienter som är fria från allvarliga hypoglykemiska händelser
Tidsram: Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
En allvarlig hypoglykemisk händelse definieras som en händelse med något av följande symtom: "minnesförlust, förvirring, okontrollerbart beteende, irrationellt beteende, ovanliga svårigheter att vakna, misstänkt krampanfall, krampanfall, medvetslöshet eller synsymptom", där patienten inte kunde behandla sig själv och som var associerad med antingen en blodsockernivå <54mg/dL eller snabb återhämtning efter orala kolhydrater, i.v. administrering av glukos eller glukagon.
Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Beta-cellsfunktion som bedöms av Beta-poäng
Tidsram: Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation

Beta-poängen ger ett enkelt kliniskt poängsystem som omfattar glykemisk kontroll, diabetesbehandling och endogen insulinsekretion som korrelerar väl med fysiologiska mått på beta-cellsfunktion. På grundval av detta är det lämpligt som ett övergripande mått på betacellstransplantationsfunktion.

Beta-poäng är ett sammansatt poängsystem baserat på fastande plasmaglukosvärden, HbA1c, insulinoberoende eller användning av insulin/OHAs, och bestämning av stimulerade C-peptidnivåer. Normalvärden ges en poäng på 2, mellanvärden förtjänar en poäng på 1, och klart onormala värden ger inga poäng. Således är en perfekt poäng 8, och en poäng på 0 indikerar absolut frånvaro av beta-cellsfunktion.
Månader 1, 3, 6, 12 efter transplantation
Beta-cellsfunktion bedömd av TEF/IEQ/kg-förhållande
Tidsram: Vid månader 1, 3, 6 efter transplantation 1 och månader 1, 3, 6 och 12 efter transplantation 2
TEF/IEQ/kg-förhållandet är en parameter för att bedöma transplantationseffektiviteten korrigerad med antalet transplanterade öar.
Vid månader 1, 3, 6 efter transplantation 1 och månader 1, 3, 6 och 12 efter transplantation 2
Serumnivå av alaninaminotransferas (ALT)
Tidsram: Före transplantation och dag 1-7 och månader 1 och 3 efter transplantation
ALAT mäts vanligtvis kliniskt som en del av leverfunktionstester.
Före transplantation och dag 1-7 och månader 1 och 3 efter transplantation
Serumnivå av aspartataminotransferas (AST)
Tidsram: Före transplantation och dag 1-7 och månader 1 och 3 efter transplantation
ASAT mäts vanligtvis kliniskt som en del av leverfunktionstester.
Före transplantation och dag 1-7 och månader 1 och 3 efter transplantation
Förändring från pre-transplantation i cytokinnivåer - CXCL8
Tidsram: 6, 12, 24, 72, 120 och 168 timmar efter transplantation 1
Tidsförlopp för inflammatoriska kemokiner/cytokiner bedömd av serumnivåer av CXCL8 (CXC ligand 8 [tidigare interleukin (IL)-8]) (tidsram: 0, 6, 12, 24, 72, 120 och 168 timmar efter infusion av öar ).
6, 12, 24, 72, 120 och 168 timmar efter transplantation 1
Förändring från pre-transplantation i cytokinnivåer - CXCL1
Tidsram: 6, 12, 24, 72, 120 och 168 timmar efter transplantation 1
Tidsförlopp för inflammatoriska kemokiner/cytokiner bedömt av serumnivåer av CXCL1 (tidsram: 0, 6, 12, 24, 72, 120 och 168 timmar efter ö-infusion).
6, 12, 24, 72, 120 och 168 timmar efter transplantation 1
Förändring från pre-transplantation i cytokinnivåer - IL-6
Tidsram: 6, 12, 24, 72, 120 och 168 timmar efter transplantation 1
Tidsförlopp för inflammatoriska kemokiner/cytokiner bedömt med serumnivåer av interleukin 6 (IL-6) (tidsram: 0, 6, 12, 24, 72, 120 och 168 timmar efter infusion av öar).
6, 12, 24, 72, 120 och 168 timmar efter transplantation 1

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Dompé Farmaceutici S.p.A

Utredare

  • Huvudutredare: Lorenzo Piemonti, MD, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor - Milan; Italy
  • Huvudutredare: Barbara Ludwig, MD, University Hospital Carl Gustav Carus - Dresden; Germany

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

28 juli 2010

Primärt slutförande (Faktisk)

30 april 2013

Avslutad studie (Faktisk)

30 april 2013

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

7 oktober 2010

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

13 oktober 2010

Första postat (Uppskatta)

14 oktober 2010

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

11 mars 2021

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

18 februari 2021

Senast verifierad

1 februari 2021

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • REP0110
  • 2010-019424-31 (EudraCT-nummer)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera