MK-2206、紫杉醇和曲妥珠单抗治疗 HER2 过表达实体瘤恶性肿瘤患者

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的转移性或局部晚期、不可切除的 HER2+ 癌症。 HER2+ 将被定义为免疫组织化学 (IHC) 的 3+ 表达或荧光原位杂交 (FISH) 的 >2 倍基因扩增。
2. 签署知情同意书之日年龄≥18岁的男性或女性。
3. ECOG 体能量表 0-2 的体能状态和预期寿命 > 3 个月。
4. 有可评估的疾病。 不需要可测量的疾病

5. 以下实验室值表明具有足够的器官功能：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) = ≥1,500 /μL
   • 血小板=≥100,000 /μL
   • 血红蛋白 = ≥9 g/dL
   • 对于肌酐水平 >1.5 x 机构 ULN 的患者，血清肌酐 = ≤1.5 x 正常上限 (ULN) 或计算的肌酐清除率 = ≥60 mL/min
   • 对于总胆红素水平 >1.5 x ULN 的患者，血清总胆红素 = ≤1.5 x ULN 或直接胆红素 ≤ ULN
   • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) = ≤2.5 x ULN
   • 凝血酶原时间（PT）/INR = ≤1.2 x ULN
   • 部分凝血活酶时间（PTT）=≤1.2 x ULN
   • 空腹血糖 = ≤126 mg/dl
   • 糖化血红蛋白（HgbA1c）=≤7%
   • 钾 = 在正常范围内
6. 有生育能力的女性患者必须对妊娠进行阴性检测，并同意在研究期间使用有效的避孕方法。
7. 通过书面知情同意自愿同意参与。
8. 能够吞咽胶囊，并且没有会阻止患者持续吞咽和吸收口服药物的外科或解剖学状况。
9. 允许在辅助或转移环境中使用紫杉烷、曲妥珠单抗、拉帕替尼和其他 HER2 定向疗法。
10. 允许在转移环境中进行任何数量的先前化疗。
11. 允许同时使用双膦酸盐。
12. 允许患有稳定且临床上不显着的中枢神经系统（CNS）疾病的患者。 患者必须在 1 个月内停用类固醇且无新的 CNS 症状或放射影像学发现。

排除标准：

1. 在 3 周内接受过化学疗法、放射疗法或激素疗法（亚硝基脲、丝裂霉素 C 或贝伐珠单抗为 6 周）的患者，或者由于在研究第 1 天之前超过 4 周之前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者。患者在研究第 1 天后的 2 周内不得接受过曲妥珠单抗或拉帕替尼。 如果患者有先前治疗的残留毒性，则毒性必须≤ 1 级。
2. 大手术后不到 4 周（定义为需要全身麻醉的手术）（所有手术伤口必须完全愈合）。
3. 在研究第 1 天后的 30 天内，目前正在或已经参与使用试验性化合物或设备进行的研究。
4. 已知的活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 然而，已完成一个疗程的 CNS 转移患者将有资格参加研究，前提是他们在进入前至少 1 个月临床稳定，定义为：(1) 没有新的或扩大的 CNS 转移的证据 (2)关闭用于减少周围脑水肿的类固醇。 临床上无显着性脑转移且不需要治疗的患者符合条件。
5. 患有原发性中枢神经系统肿瘤。
6. 已知对研究药物或其类似物的成分过敏。

7. 具有临床意义的心脏病的病史或当前证据包括：

   • 筛查超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描时左心室射血分数 (LVEF) <50%。
   • 有临床意义的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、
   • 有临床意义的心律失常，
   • 在过去 6 个月内心肌梗塞，和/或治疗研究者认为异常的当前心电图 (ECG)，
   • QTc（QT 校正）延长 >450 毫秒（Bazett 公式）、先天性长 QT 综合征和/或当前的抗心律失常治疗，在进入研究前的最后 4 周内接受过任何上市或实验性化合物，可能或已知有影响QT 间期延长，或累积大剂量蒽环类药物治疗。
8. 有临床意义的心动过缓证据（心率<50），或有临床意义的心动过缓病史，如病态窦房结综合征、2 度房室传导阻滞（Mobitz 2 型），或服用 β 受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂或地高辛的患者.
9. 不受控制的高血压（≥140/90 mmHg）。 接受抗高血压药物控制的患者将被允许进入研究。
10. 低钾血症的显着风险（例如，服用高剂量利尿剂或复发性腹泻的患者）
11. 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或不符合患者参与的最佳利益，治疗研究者的意见。
12. 已知的精神或药物滥用障碍会干扰配合试验的要求。
13. 当前经常使用任何非法药物（包括“娱乐性使用”）或最近（在过去一年内）有药物或酒精滥用史。
14. 怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子。
15. 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性。
16. 乙型或丙型肝炎或活动性甲型肝炎的已知病史。
17. 有症状的腹水或胸腔积液。 对这些病症进行治疗后临床稳定的患者符合条件。
18. 用口服皮质类固醇治疗（注意：允许吸入皮质类固醇）。 IV decadron 术前用药是允许的。
19. ≥ 2 级的基线神经病变。
20. 尽管采取了标准的预防措施，但已知对紫杉醇或静脉注射造影剂有过敏反应。
21. 需要强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂药物治疗的患者。 已停用任何这些药物的患者在首次服用 MK-2206 之前必须有至少 5 天或至少 5 个药物半衰期（以较长者为准）的洗脱期。
22. 需要华法林治疗的患者。 允许使用低分子量肝素。