MK-2206, paklitaxel a trastuzumab v léčbě pacientů se solidními nádory s nadměrnou expresí HER2

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý neresekabilní karcinom HER2+. HER2+ bude definována jako 3+ exprese imunohistochemicky (IHC) NEBO >2násobná genová amplifikace pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH).
2. Muž nebo žena a ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Stav výkonnosti 0-2 na stupnici výkonnosti ECOG a očekávaná délka života > 3 měsíce.
4. Mít hodnotitelnou nemoc. Není potřeba měřitelné onemocnění

5. Přiměřená funkce orgánů, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) = ≥1 500 /μL
   • Krevní destičky = ≥100 000 /μL
   • Hemoglobin = ≥9 g/dl
   • Sérový kreatinin = ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočítaná clearance kreatininu = ≥ 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
   • Celkový bilirubin v séru = ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
   • AST (SGOT) a ALT (SGPT) = ≤ 2,5 x ULN
   • Protrombinový čas (PT)/INR = ≤1,2 x ULN
   • Parciální tromboplastinový čas (PTT) = ≤1,2 x ULN
   • Sérová glukóza nalačno = ≤126 mg/dl
   • Hemoglobin A1c (HgbA1c) = ≤7 %
   • Draslík = v normálním rozmezí
6. Pacientka ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test a musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během studie.
7. Dobrovolně souhlasíte s účastí udělením písemného informovaného souhlasu.
8. Je schopen polykat tobolky a nemá žádné chirurgické nebo anatomické podmínky, které by pacientovi bránily v průběžném polykání a vstřebávání perorálních léků.
9. Předchozí léčba taxanem, trastuzumabem, lapatinibem a další řízenou léčbou HER2 v adjuvantní léčbě nebo léčbě metastáz je povolena.
10. Je povolen libovolný počet předchozích linií chemoterapie u metastatického onemocnění.
11. Současné užívání bisfosfonátů je povoleno.
12. Pacienti se stabilním a klinicky nevýznamným onemocněním centrálního nervového systému (CNS) jsou povoleni. Pacienti musí být bez steroidů bez nových příznaků CNS nebo nálezů na rentgenovém zobrazení po dobu 1 měsíce.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient, který podstoupil chemoterapii, radioterapii nebo hormonální terapii během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin, mitomycinu C nebo bevacizumabu), nebo který se nezotavil z nežádoucích příhod v důsledku předchozích látek podaných více než 4 týdny před 1. dnem studie. Pacientka nesměla dostat trastuzumab nebo lapatinib do 2 týdnů od prvního dne studie. Pokud má pacient zbytkovou toxicitu z předchozí léčby, toxicita musí být ≤ 1. stupně.
2. Méně než 4 týdny po velkém chirurgickém zákroku (definovaném jako zákrok, který vyžadoval celkovou anestezii) (všechny operační rány musí být plně zhojeny).
3. V současné době se účastní nebo účastnili studie s hodnocenou sloučeninou nebo zařízením do 30 dnů od 1. dne studie.
4. Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s metastázami do CNS, kteří dokončili léčebný cyklus, by však byli způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou klinicky stabilní alespoň 1 měsíc před vstupem, jak je definováno jako: (1) žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz do CNS (2) vysadit steroidy, které se používají k minimalizaci okolního edému mozku. Vhodné jsou pacienti s klinicky nevýznamnými mozkovými metastázami, které nevyžadují léčbu.
5. Má primární nádor centrálního nervového systému.
6. Známá přecitlivělost na složky studovaného léku nebo jeho analogy.

7. Anamnéza nebo současný důkaz klinicky významného srdečního onemocnění včetně:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % na screeningovém echokardiogramu nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
   • Klinicky významné městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris,
   • klinicky významná srdeční arytmie,
   • infarkt myokardu během posledních 6 měsíců a/nebo aktuální záznam elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru ošetřujícího zkoušejícího abnormální,
   • Prodloužení QTc (s korekcí QT) > 450 ms (Bazettův vzorec), vrozený syndrom dlouhého QT intervalu a/nebo současná antiarytmická terapie, obdržela v posledních 4 týdnech před vstupem do studie jakoukoli prodávanou nebo experimentální sloučeninu s možnými nebo známými účinky prodloužení QT intervalu nebo kumulativní léčba vysokými dávkami antracyklinů.
8. Důkaz klinicky významné bradykardie (srdeční frekvence < 50) nebo anamnéza klinicky významných bradyarytmií, jako je syndrom nemocného sinu, AV blokáda 2. stupně (Mobitz typ 2) nebo pacienti užívající betablokátory, nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů nebo digoxin .
9. Nekontrolovaná hypertenze (≥140/90 mmHg). Do studie bude umožněn vstup pacientům, kteří jsou kontrolováni antihypertenzní medikací.
10. Významné riziko hypokalémie (např. pacienti užívající vysoké dávky diuretik nebo s opakujícím se nekontrolovaným průjmem)
11. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
13. Současný pravidelný uživatel (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nezákonných drog nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání drog nebo alkoholu.
14. Těhotné nebo kojící osoby nebo očekávané početí nebo otce během plánované doby trvání studie.
15. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
16. Známá anamnéza hepatitidy B nebo C nebo aktivní hepatitidy A.
17. Symptomatický ascites nebo pleurální výpotek. Vhodný je pacient, který je po léčbě těchto stavů klinicky stabilní.
18. Léčba perorálními kortikosteroidy (poznámka: inhalační kortikosteroidy jsou povoleny). Je povolena premedikace IV dekadronem.
19. Základní neuropatie ≥ 2. stupně.
20. Známé alergické reakce na paklitaxel nebo IV kontrastní barvivo navzdory standardní profylaxi.
21. Pacienti, kteří potřebují léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4. Pacienti, kteří vysadili některý z těchto léků, musí mít před první dávkou MK-2206 vymývací období alespoň 5 dnů nebo alespoň 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší).
22. Pacienti vyžadující léčbu warfarinem. Je povolen nízkomolekulární heparin.