MK-2206, Paclitaxel és Trastuzumab a HER2-t túlexpresszáló szilárd daganatos rosszindulatú daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt áttétes vagy lokálisan előrehaladott, nem reszekálható HER2+ rák. A HER2+-t úgy határozzuk meg, mint 3+ expressziót immunhisztokémiával (IHC), VAGY >2-szeres génamplifikációt fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH).
2. Férfi vagy nő, és legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
3. A teljesítmény állapota 0-2 az ECOG teljesítményskálán, és a várható élettartam > 3 hónap.
4. Értékelhető betegsége van. Mérhető betegség nem szükséges

5. Megfelelő szervműködés, amit a következő laboratóriumi értékek mutatnak:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) = ≥1500 /μL
   • Vérlemezkék = ≥100 000 /μL
   • Hemoglobin = ≥9 g/dl
   • Szérum kreatinin = ≤ 1,5 x a normál felső határ (ULN) VAGY számított kreatinin clearance = ≥ 60 ml/perc azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin szint > 1,5 x az intézményi ULN
   • Szérum teljes bilirubin = ≤ 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin ≤ ULN olyan betegeknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 x ULN
   • AST (SGOT) és ALT (SGPT) = ≤2,5 x ULN
   • Protrombin idő (PT)/INR = ≤1,2 x ULN
   • Részleges tromboplasztin idő (PTT) = ≤1,2 x ULN
   • Éhgyomri szérum glükóz = ≤126 mg/dl
   • Hemoglobin A1c (HgbA1c) = ≤7%
   • Kálium = normál tartományban
6. A fogamzóképes korú nőbetegnek negatív terhességi tesztet kell adnia, és bele kell egyeznie a hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába a vizsgálat ideje alatt.
7. Önként vállalja a részvételt, írásos beleegyezésével.
8. Képes lenyelni a kapszulákat, és nincs olyan sebészeti vagy anatómiai állapota, amely megakadályozná, hogy a beteg folyamatosan lenyelje és felszívja az orális gyógyszereket.
9. Előzetes taxán, trastuzumab, lapatinib és egyéb HER2-re irányított terápia adjuváns vagy metasztatikus környezetben megengedett.
10. A metasztatikus környezetben tetszőleges számú korábbi kemoterápia megengedett.
11. A biszfoszfonátok egyidejű alkalmazása megengedett.
12. Stabil és klinikailag jelentéktelen központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő betegek engedélyezettek. A betegeknek 1 hónapig nem kell szedniük a szteroidokat, új központi idegrendszeri tünetek vagy radiográfiai lelet nélkül.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan beteg, aki 3 héten belül kemoterápiában, sugárterápiában vagy hormonterápiában részesült (nitrozoureák, mitomicin C vagy bevacizumab esetén 6 héten belül), vagy aki nem gyógyult fel az 1. vizsgálati napot megelőzően több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek okozta nemkívánatos eseményekből. A beteg nem kapott trastuzumabot vagy lapatinibet a vizsgálat első napját követő 2 héten belül. Ha a betegnél maradvány toxicitás van az előző kezelésből, a toxicitásnak ≤ 1-es fokozatúnak kell lennie.
2. Kevesebb mint 4 héttel a nagyobb sebészeti beavatkozás után (amely általános érzéstelenítést igényel) (minden műtéti sebnek teljesen be kell gyógyulnia).
3. Jelenleg egy vizsgálati vegyülettel vagy eszközzel végzett vizsgálatban vesz részt vagy vett részt az 1. vizsgálati napot követő 30 napon belül.
4. Ismert aktív központi idegrendszeri metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. Mindazonáltal a központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek, akik befejeztek egy terápiás kúrát, részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy klinikailag stabilak a belépés előtt legalább 1 hónapig, az alábbiak szerint: (1) nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó központi idegrendszeri áttétre (2) ki a szteroidokat, amelyeket a környező agyödéma minimalizálására használnak. A klinikailag jelentéktelen agyi metasztázisokkal rendelkező, kezelést nem igénylő betegek jogosultak.
5. Elsődleges központi idegrendszeri daganata van.
6. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszer összetevőivel vagy analógjaival szemben.

7. Klinikailag jelentős szívbetegség előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, beleértve:

   • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% a szűrési echokardiogramon vagy a többszörös felvételen (MUGA) végzett vizsgálaton.
   • Klinikailag jelentős pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris,
   • Klinikailag jelentős szívritmuszavar,
   • Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, és/vagy aktuális elektrokardiogram (EKG) nyomkövetés, amely a kezelő vizsgálatot végző személy véleménye szerint kóros,
   • QTc (QT-korrigált) megnyúlás >450 msec (Bazett-képlet), veleszületett hosszú QT-szindróma és/vagy jelenlegi antiaritmiás terápia, kapott bármilyen forgalomba hozott vagy kísérleti vegyületet a vizsgálatba való belépést megelőző elmúlt 4 hétben, amelynek lehetséges vagy ismert hatásai voltak. QT-megnyúlás, vagy kumulatív, nagy dózisú antraciklin-terápia.
8. Klinikailag jelentős bradycardia (szívfrekvencia <50), vagy klinikailag jelentős bradyarrhythmiák, például sinus-szindróma, 2. fokú AV-blokk (Mobitz 2-es típusú) kórtörténete, vagy béta-blokkolókat, nem dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolókat vagy digoxint szedő betegek .
9. Nem kontrollált magas vérnyomás (≥140/90 Hgmm). A vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel kontrollált betegek beléphetnek a vizsgálatba.
10. A hypokalaemia jelentős kockázata (például nagy dózisú diuretikumot szedő vagy visszatérő, kontrollálatlan hasmenés esetén)
11. Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi rendellenesség előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a beteg érdekeit a vizsgálatban való részvételhez. a kezelő Nyomozó véleménye.
12. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
13. Bármilyen tiltott kábítószer jelenlegi rendszeres használója (beleértve a "rekreációs használatot"), vagy a közelmúltban (az elmúlt évben) kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés volt.
14. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe essen vagy gyermeket szüljön.
15. Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV)-pozitív.
16. Ismert hepatitis B vagy C vagy aktív hepatitis A.
17. Tünetekkel járó ascites vagy pleurális folyadékgyülem. Az ilyen állapotok kezelését követően klinikailag stabil beteg jogosult.
18. Orális kortikoszteroid kezelés (megjegyzés: inhalációs kortikoszteroidok használata megengedett). IV dekadron premedikáció megengedett.
19. ≥ 2. fokozatú kiindulási neuropátia.
20. Ismert allergiás reakciók paklitaxellel vagy IV kontrasztfestékkel szemben a szokásos profilaxis ellenére.
21. Olyan betegek, akiknek olyan gyógyszerekre van szükségük, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok. Azon betegeknél, akik abbahagyták a fenti gyógyszerek bármelyikét, legalább 5 napos kiürülési periódusnak vagy legalább 5 felezési időnek (amelyik hosszabb) a gyógyszerből kell állnia az MK-2206 első adagja előtt.
22. Warfarin kezelést igénylő betegek. Kis molekulatömegű heparin megengedett.