MK-2206, Paclitaxel und Trastuzumab bei der Behandlung von Patienten mit HER2-überexprimierenden soliden Tumortumoren

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter oder lokal fortgeschrittener, inoperabler HER2+-Krebs. HER2+ wird als 3+-Expression durch Immunhistochemie (IHC) ODER als >2-fache Genamplifikation durch Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) definiert.
2. Männlich oder weiblich und am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
3. Leistungsstatus 0-2 auf der ECOG-Leistungsskala und Lebenserwartung > 3 Monate.
4. Eine auswertbare Krankheit haben. Eine messbare Krankheit ist nicht erforderlich

5. Ausreichende Organfunktion anhand der folgenden Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) = ≥1.500 /μL
   • Blutplättchen = ≥100.000 /μL
   • Hämoglobin = ≥9 g/dl
   • Serumkreatinin = ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER berechnete Kreatinin-Clearance = ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x institutioneller ULN
   • Gesamtbilirubin im Serum = ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) = ≤2,5 x ULN
   • Prothrombinzeit (PT)/INR = ≤1,2 x ULN
   • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) = ≤1,2 x ULN
   • Nüchtern-Serumglukose = ≤126 mg/dl
   • Hämoglobin A1c (HgbA1c) = ≤7 %
   • Kalium = im normalen Bereich
6. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest durchführen und der Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der Studie zustimmen.
7. Stimmen Sie der Teilnahme freiwillig zu, indem Sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
8. Kann Kapseln schlucken und weist keine chirurgischen oder anatomischen Erkrankungen auf, die den Patienten daran hindern, kontinuierlich orale Medikamente zu schlucken und aufzunehmen.
9. Eine vorherige Therapie mit Taxan, Trastuzumab, Lapatinib und anderen HER2-gerichteten Therapien im adjuvanten oder metastasierten Setting ist zulässig.
10. Es sind beliebig viele vorherige Chemotherapielinien im metastasierten Umfeld zulässig.
11. Die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten ist erlaubt.
12. Zugelassen sind Patienten mit stabiler und klinisch unbedeutender Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Die Patienten müssen 1 Monat lang keine Steroide mehr einnehmen und keine neuen ZNS-Symptome oder Befunde in der Röntgenbildgebung aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Patient, der innerhalb von 3 Wochen eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Hormontherapie erhalten hat (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C oder Bevacizumab) oder der sich nicht von den unerwünschten Ereignissen aufgrund früherer Wirkstoffe erholt hat, die mehr als 4 Wochen vor Studientag 1 verabreicht wurden. Der Patient darf innerhalb von 2 Wochen nach Studientag 1 kein Trastuzumab oder Lapatinib erhalten haben. Wenn der Patient eine Resttoxizität aus einer früheren Behandlung aufweist, muss die Toxizität ≤ Grad 1 sein.
2. Weniger als 4 Wochen nach einem größeren chirurgischen Eingriff (definiert als ein Eingriff, der eine Vollnarkose erforderte) (alle Operationswunden müssen vollständig verheilt sein).
3. Nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät teil oder hat innerhalb von 30 Tagen nach Studientag 1 daran teilgenommen.
4. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit ZNS-Metastasen, die eine Therapie abgeschlossen haben, wären jedoch für die Studie geeignet, sofern sie vor der Aufnahme mindestens einen Monat lang klinisch stabil waren, wie folgt definiert: (1) keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde ZNS-Metastasen (2) Steroide absetzen, die zur Minimierung umgebender Hirnödeme eingesetzt werden. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit klinisch unbedeutenden Hirnmetastasen, die keiner Behandlung bedürfen.
5. Hat einen primären Tumor des Zentralnervensystems.
6. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile des Studienmedikaments oder seiner Analoga.

7. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % im Screening-Echokardiogramm oder im MUGA-Scan (Multigated Acquisition).
   • Klinisch signifikante Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris,
   • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen,
   • Myokardinfarkt während der letzten 6 Monate und/oder ein aktuelles Elektrokardiogramm (EKG), das nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes abnormal ist,
   • QTc-Verlängerung (QT-korrigiert) > 450 ms (Bazett-Formel), angeborenes langes QT-Syndrom und/oder aktuelle antiarrhythmische Therapie, hat in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Studie eine vermarktete oder experimentelle Verbindung mit möglichen oder bekannten Auswirkungen erhalten B. einer QT-Verlängerung oder einer kumulativen Hochdosis-Anthrazyklin-Therapie.
8. Hinweise auf eine klinisch signifikante Bradykardie (Herzfrequenz <50) oder eine Vorgeschichte klinisch signifikanter Bradyarrhythmien wie Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block 2. Grades (Mobitz Typ 2) oder Patienten, die Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker oder Digoxin einnehmen .
9. Unkontrollierte Hypertonie (≥140/90 mmHg). Patienten, die mit blutdrucksenkenden Medikamenten kontrolliert werden, dürfen an der Studie teilnehmen.
10. Erhebliches Risiko für Hypokaliämie (z. B. bei Patienten, die hoch dosierte Diuretika einnehmen oder bei denen wiederkehrender unkontrollierter Durchfall auftritt)
11. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfarztes.
12. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
13. Derzeitiger regelmäßiger Konsument illegaler Drogen (einschließlich „Freizeitkonsum“) oder in der jüngsten Vergangenheit (innerhalb des letzten Jahres) Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
14. Schwanger oder stillend oder in der Erwartung, innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
15. Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV).
16. Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B oder C oder aktiver Hepatitis A.
17. Symptomatischer Aszites oder Pleuraerguss. Teilnahmeberechtigt ist ein Patient, der nach der Behandlung dieser Erkrankungen klinisch stabil ist.
18. Behandlung mit oralen Kortikosteroiden (Hinweis: Inhalative Kortikosteroide sind zulässig). Eine Vormedikation mit intravenösem Decadron ist zulässig.
19. Ausgangsneuropathie ≥ Grad 2.
20. Bekannte allergische Reaktionen auf Paclitaxel oder IV-Kontrastmittel trotz Standardprophylaxe.
21. Patienten, die Medikamente benötigen, die starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind. Patienten, die eines dieser Medikamente abgesetzt haben, müssen vor der ersten Dosis von MK-2206 eine Auswaschphase von mindestens 5 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) haben.
22. Patienten, die eine Warfarin-Therapie benötigen. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist zulässig.