MK-2206, Paclitaxel et Trastuzumab dans le traitement de patients atteints de tumeurs malignes solides surexprimant HER2

Critère d'intégration:

1. Cancer HER2+ métastatique ou localement avancé, non résécable, confirmé histologiquement ou cytologiquement. HER2+ sera défini comme une expression 3+ par immunohistochimie (IHC) OU une amplification génique >2 fois par hybridation in situ par fluorescence (FISH).
2. Homme ou femme et ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. Statut de performance de 0-2 sur l'échelle de performance ECOG et espérance de vie > 3 mois.
4. Avoir une maladie évaluable. Une maladie mesurable n'est pas nécessaire

5. Fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) = ≥1 500/μL
   • Plaquettes = ≥100 000 /μL
   • Hémoglobine = ≥9 g/dL
   • Créatinine sérique = ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine calculée = ≥ 60 mL/min pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle
   • Bilirubine totale sérique = ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
   • AST (SGOT) et ALT (SGPT) = ≤ 2,5 x LSN
   • Temps de prothrombine (PT)/INR = ≤1,2 x LSN
   • Temps de thromboplastine partielle (PTT) = ≤1,2 x LSN
   • Glycémie à jeun = ≤126 mg/dl
   • Hémoglobine A1c (HgbA1c) = ≤7 %
   • Potassium = dans la plage normale
6. La patiente en âge de procréer doit être testée négative pour la grossesse et accepter l'utilisation de méthodes de contraception efficaces pendant l'étude.
7. Accepter volontairement de participer en donnant son consentement éclairé par écrit.
8. Capable d'avaler des capsules et n'a aucune condition chirurgicale ou anatomique qui empêchera le patient d'avaler et d'absorber des médicaments oraux de façon continue.
9. Le taxane antérieur, le trastuzumab, le lapatinib et d'autres traitements dirigés contre HER2 dans le cadre adjuvant ou métastatique sont autorisés.
10. N'importe quel nombre de lignes antérieures de chimiothérapie dans le cadre métastatique est autorisé.
11. L'utilisation concomitante de bisphosphonates est autorisée.
12. Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) stable et cliniquement insignifiante sont autorisés. Les patients doivent être sans stéroïdes sans nouveaux symptômes du système nerveux central ni résultats d'imagerie radiographique pendant 1 mois.

Critère d'exclusion:

1. Patient ayant subi une chimiothérapie, une radiothérapie ou une hormonothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C ou le bevacizumab), ou qui ne s'est pas remis des événements indésirables dus aux agents précédents administrés plus de 4 semaines avant le jour 1 de l'étude. Le patient ne doit pas avoir reçu de trastuzumab ou de lapatinib dans les 2 semaines suivant le jour 1 de l'étude. Si le patient présente une toxicité résiduelle d'un traitement antérieur, la toxicité doit être ≤ Grade 1.
2. Moins de 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure (définie comme une intervention nécessitant une anesthésie générale) (toutes les plaies chirurgicales doivent être complètement cicatrisées).
3. Participe actuellement ou a participé à une étude avec un composé ou un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant le jour de l'étude 1.
4. Métastases actives connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Cependant, les patients présentant des métastases du SNC qui ont terminé un traitement seraient éligibles pour l'étude à condition qu'ils soient cliniquement stables pendant au moins 1 mois avant l'entrée, tel que défini comme : (1) aucune preuve de métastase nouvelle ou élargie du SNC (2) hors stéroïdes qui sont utilisés pour minimiser l'œdème cérébral environnant. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement insignifiantes qui ne nécessitent pas de traitement sont éligibles.
5. A une tumeur primitive du système nerveux central.
6. Hypersensibilité connue aux composants du médicament à l'étude ou à ses analogues.

7. Antécédents ou preuves actuelles de maladie cardiaque cliniquement significative, notamment :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % sur l'échocardiogramme de dépistage ou l'acquisition multi-fenêtres (MUGA).
   • Insuffisance cardiaque congestive cliniquement significative, angine de poitrine instable,
   • Arythmie cardiaque cliniquement significative,
   • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, et/ou un tracé d'électrocardiogramme (ECG) actuel anormal de l'avis de l'investigateur traitant,
   • Allongement du QTc (QT corrigé) > 450 msec (formule de Bazett), syndrome du QT congénitalement long et/ou traitement anti-arythmique en cours, a reçu un composé commercialisé ou expérimental au cours des 4 dernières semaines précédant l'entrée dans l'étude avec des effets possibles ou connus d'allongement de l'intervalle QT ou d'un traitement cumulatif par anthracyclines à forte dose.
8. Preuve de bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque < 50) ou antécédents de bradyarythmies cliniquement significatives telles que maladie du sinus, bloc AV du 2e degré (Mobitz de type 2) ou patients prenant des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques non dihydropyridines ou de la digoxine .
9. Hypertension non contrôlée (≥140/90 mmHg). Les patients contrôlés par des médicaments antihypertenseurs seront autorisés à participer à l'étude.
10. Risque important d'hypokaliémie (p. ex., patients sous diurétiques à forte dose ou souffrant de diarrhée récurrente non contrôlée)
11. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, dans le avis de l'enquêteur traitant.
12. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
13. Utilisateur régulier actuel (y compris "usage récréatif") de toute drogue illicite ou ayant des antécédents récents (au cours de la dernière année) d'abus de drogue ou d'alcool.
14. Enceinte ou allaitante, ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude.
15. Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
16. Antécédents connus d'hépatite B ou C ou d'hépatite A active.
17. Ascite symptomatique ou épanchement pleural. Un patient qui est cliniquement stable après un traitement pour ces conditions est éligible.
18. Traitement par corticoïdes oraux (attention : les corticoïdes inhalés sont autorisés). Une prémédication par décadron IV est autorisée.
19. Neuropathie de base de grade ≥ 2.
20. Réactions allergiques connues au paclitaxel ou au produit de contraste IV malgré la prophylaxie standard.
21. Patients nécessitant des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. Les patients qui ont arrêté l'un de ces médicaments doivent avoir une période de sevrage d'au moins 5 jours ou au moins 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant la première dose de MK-2206.
22. Patients nécessitant un traitement par warfarine. L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée.