MK-2206, paklitaxel och trastuzumab vid behandling av patienter med HER2-överuttryckande solida tumörmaligniteter

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande eller lokalt avancerad, icke-opererbar HER2+-cancer. HER2+ kommer att definieras som 3+ uttryck genom immunhistokemi (IHC) ELLER >2-faldig genamplifiering genom Fluorescence In Situ Hybridization (FISH).
2. Man eller kvinna och ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Prestandastatus på 0-2 på ECOG Performance Scale och förväntad livslängd > 3 månader.
4. Har en utvärderbar sjukdom. Mätbar sjukdom krävs inte

5. Tillräcklig organfunktion enligt följande laboratorievärden:

   • Absolut antal neutrofiler (ANC) = ≥1 500 /μL
   • Trombocyter = ≥100 000 /μL
   • Hemoglobin = ≥9 g/dL
   • Serumkreatinin = ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) ELLER beräknat kreatininclearance = ≥60 ml/min för patienter med kreatininnivåer >1,5 x institutionell ULN
   • Totalt bilirubin i serum = ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totala bilirubinnivåer >1,5 x ULN
   • AST (SGOT) och ALT (SGPT) = ≤2,5 x ULN
   • Protrombintid (PT)/INR = ≤1,2 x ULN
   • Partiell tromboplastintid (PTT) = ≤1,2 x ULN
   • Fastande serumglukos = ≤126 mg/dl
   • Hemoglobin A1c (HgbA1c) = ≤7 %
   • Kalium = i normalområdet
6. Kvinnliga fertila patienter måste testa negativt för graviditet och samtycka till användningen av effektiva preventivmetoder under studien.
7. Går frivilligt med på att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke.
8. Kan svälja kapslar och har inget kirurgiskt eller anatomiskt tillstånd som hindrar patienten från att svälja och absorbera orala mediciner kontinuerligt.
9. Tidigare taxan-, trastuzumab-, lapatinib- och annan HER2-inriktad behandling i adjuvant eller metastaserad miljö är tillåtet.
10. Valfritt antal tidigare rader av kemoterapi i metastaserande miljö är tillåtna.
11. Samtidig användning av bisfosfonater är tillåten.
12. Patienter med stabil och kliniskt obetydlig sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) är tillåtna. Patienter måste vara av med steroider utan nya CNS-symtom eller fynd på röntgenbild under 1 månad.

Exklusions kriterier:

1. Patient som har genomgått kemoterapi, strålbehandling eller hormonbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab), eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna på grund av tidigare medel som administrerats mer än 4 veckor före studiedag 1. Patienten får inte ha fått trastuzumab eller lapatinib inom 2 veckor efter studiedag 1. Om patienten har kvarvarande toxicitet från tidigare behandling måste toxiciteten vara ≤ Grad 1.
2. Mindre än 4 veckor efter ett större kirurgiskt ingrepp (definierat som ett som krävde generell anestesi) (alla kirurgiska sår måste vara helt läkta).
3. Deltar för närvarande eller har deltagit i en studie med en undersökningssubstans eller enhet inom 30 dagar efter studiedag 1.
4. Kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Patienter med CNS-metastaser som har avslutat en behandlingskur skulle dock vara berättigade till studien förutsatt att de är kliniskt stabila i minst 1 månad före inträde enligt definitionen som: (1) inga tecken på ny eller förstorande CNS-metastaser (2) av steroider som används för att minimera omgivande hjärnödem. Patienter med kliniskt obetydliga hjärnmetastaser som inte kräver behandling är berättigade.
5. Har en primär tumör i centrala nervsystemet.
6. Känd överkänslighet mot komponenterna i studieläkemedlet eller dess analoger.

7. Historik eller aktuella bevis på kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

   • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50 % vid screeningekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
   • Kliniskt signifikant kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris,
   • Kliniskt signifikant hjärtarytmi,
   • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna och/eller en aktuell elektrokardiogram (EKG) spårning som är onormal enligt den behandlande utredaren,
   • QTc (QT-korrigerad) förlängning >450 msek (Bazett's Formula), medfödda långt QT-syndrom och/eller aktuell antiarytmisk behandling, har fått någon marknadsförd eller experimentell substans under de senaste 4 veckorna innan studien påbörjades med möjliga eller kända effekter QT-förlängning eller kumulativ högdos antracyklinbehandling.
8. Bevis på kliniskt signifikant bradykardi (hjärtfrekvens <50), eller en historia av kliniskt signifikanta bradyarytmier såsom sick sinus syndrome, 2:a gradens AV-block (Mobitz Typ 2), eller patienter som tar betablockerare, icke-dihydropyridin kalciumkanalblockerare eller digoxin .
9. Okontrollerad hypertoni (≥140/90 mmHg). Patienter som kontrolleras på blodtryckssänkande läkemedel kommer att tillåtas delta i studien.
10. Betydande risk för hypokalemi (t.ex. patienter som får höga doser diuretika eller med återkommande okontrollerad diarré)
11. Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller abnormitet i laboratoriet som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i patientens bästa intresse att delta i yttrande från den behandlande utredaren.
12. Kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
13. Aktuell regelbunden användare (inklusive "rekreationsanvändning") av alla olagliga droger eller hade en nyligen anamnes (inom det senaste året) av drog- eller alkoholmissbruk.
14. Gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien.
15. Känt för att vara humant immunbristvirus (HIV)-positivt.
16. Känd historia av hepatit B eller C eller aktiv hepatit A.
17. Symtomatisk ascites eller pleurautgjutning. En patient som är kliniskt stabil efter behandling för dessa tillstånd är berättigad.
18. Behandling med orala kortikosteroider (obs: inhalerade kortikosteroider är tillåtna). IV decadron pre-medicinering är tillåten.
19. Baslinjeneuropati av ≥ grad 2.
20. Kända allergiska reaktioner mot paklitaxel eller IV kontrastfärg trots standardprofylax.
21. Patienter som behöver mediciner som är potenta CYP3A4-hämmare eller inducerare. Patienter som har avbrutit någon av dessa mediciner måste ha en uttvättningsperiod på minst 5 dagar eller minst 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av MK-2206.
22. Patienter som behöver warfarinbehandling. Heparin med låg molekylvikt är tillåtet.