MK-2206, Paclitaxel og Trastuzumab til behandling af patienter med HER2-overudtrykkende solide tumormaligniteter

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden, inoperabel HER2+ cancer. HER2+ vil blive defineret som 3+ ekspression ved immunhistokemi (IHC) ELLER >2-fold genamplifikation ved Fluorescence In Situ Hybridization (FISH).
2. Mand eller kvinde og ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Ydeevnestatus på 0-2 på ECOG Performance Scale og forventet levetid > 3 måneder.
4. Har evaluerbar sygdom. Målbar sygdom er ikke påkrævet

5. Tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) = ≥1.500 /μL
   • Blodplader = ≥100.000 /μL
   • Hæmoglobin = ≥9 g/dL
   • Serumkreatinin = ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance = ≥60 ml/min for patienter med kreatininniveauer >1,5 x institutionel ULN
   • Total bilirubin i serum = ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN
   • AST (SGOT) og ALT (SGPT) = ≤2,5 x ULN
   • Protrombintid (PT)/INR = ≤1,2 x ULN
   • Partiel tromboplastintid (PTT) = ≤1,2 x ULN
   • Fastende serumglukose = ≤126 mg/dl
   • Hæmoglobin A1c (HgbA1c) = ≤7 %
   • Kalium = i normalområdet
6. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal teste negativ for graviditet og acceptere brugen af ​​effektive præventionsmetoder under undersøgelsen.
7. Indvilliger frivilligt i at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke.
8. I stand til at sluge kapsler og har ingen kirurgisk eller anatomisk tilstand, der vil forhindre patienten i at sluge og absorbere oral medicin løbende.
9. Forudgående taxan-, trastuzumab-, lapatinib- og anden HER2-styret behandling i adjuverende eller metastatiske omgivelser er tilladt.
10. Et hvilket som helst antal tidligere kemoterapilinjer i metastaserende omgivelser er tilladt.
11. Samtidig brug af bisfosfonater er tilladt.
12. Patienter med stabil og klinisk ubetydelig sygdom i centralnervesystemet (CNS) er tilladt. Patienter skal holde sig fra steroider uden nye CNS-symptomer eller fund på røntgenbilleder i 1 måned.

Ekskluderingskriterier:

1. Patient, som har fået kemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab), eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne på grund af tidligere midler administreret mere end 4 uger før undersøgelsesdag 1. Patienten må ikke have fået trastuzumab eller lapatinib inden for 2 uger efter undersøgelsesdag 1. Hvis patienten har resterende toksicitet fra tidligere behandling, skal toksiciteten være ≤ Grad 1.
2. Mindre end 4 uger efter en større operation (defineret som en, der krævede generel anæstesi) (alle operationssår skal være fuldstændig helet).
3. Deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse med en undersøgelsesforbindelse eller enhed inden for 30 dage efter undersøgelsesdag 1.
4. Kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med CNS-metastaser, som har gennemført et behandlingsforløb, vil dog være kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at de er klinisk stabile i mindst 1 måned før indtræden som defineret som: (1) ingen tegn på ny eller forstørrende CNS-metastase (2) off steroider, der bruges til at minimere omgivende hjerneødem. Patienter med klinisk ubetydelige hjernemetastaser, der ikke kræver behandling, er kvalificerede.
5. Har en primær tumor i centralnervesystemet.
6. Kendt overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelseslægemidlet eller dets analoger.

7. Historie eller aktuelle beviser for klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % på screeningsekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
   • Klinisk signifikant kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris,
   • Klinisk signifikant hjertearytmi,
   • Myokardieinfarkt i løbet af de sidste 6 måneder og/eller en aktuel elektrokardiogram (EKG) sporing, som er unormal efter den behandlende investigator,
   • QTc (QT-korrigeret) forlængelse >450 msec (Bazett's Formula), medfødt langt QT-syndrom og/eller aktuel antiarytmisk behandling, har modtaget ethvert markedsført eller eksperimentelt stof inden for de sidste 4 uger før indtræden i undersøgelsen med mulige eller kendte virkninger QT-forlængelse eller kumulativ højdosis antracyklinbehandling.
8. Tegn på klinisk signifikant bradykardi (puls <50) eller en historie med klinisk signifikante bradyarytmier såsom sick sinus syndrome, 2. grads AV-blok (Mobitz Type 2) eller patienter, der tager betablokkere, non-dihydropyridin calciumkanalblokkere eller digoxin .
9. Ukontrolleret hypertension (≥140/90 mmHg). Patienter, der er kontrolleret på antihypertensiv medicin, får lov til at deltage i undersøgelsen.
10. Betydelig risiko for hypokaliæmi (fx patienter i højdosis diuretika eller med tilbagevendende ukontrolleret diarré)
11. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
12. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
13. Nuværende regelmæssig bruger (herunder "rekreativ brug") af ulovlige stoffer eller havde en nylig historie (inden for det sidste år) med stof- eller alkoholmisbrug.
14. Gravid eller ammende, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
15. Kendt for at være human immundefektvirus (HIV)-positiv.
16. Kendt historie med hepatitis B eller C eller aktiv hepatitis A.
17. Symptomatisk ascites eller pleural effusion. En patient, der er klinisk stabil efter behandling for disse tilstande, er berettiget.
18. Behandling med orale kortikosteroider (bemærk: inhalerede kortikosteroider er tilladt). IV decadron præmedicinering er tilladt.
19. Baseline neuropati af ≥ grad 2.
20. Kendte allergiske reaktioner på paclitaxel eller IV kontrastfarve på trods af standardprofylakse.
21. Patienter, der har brug for medicin, der er potente CYP3A4-hæmmere eller inducere. Patienter, der har seponeret nogen af ​​disse medikamenter, skal have en udvaskningsperiode på mindst 5 dage eller mindst 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af MK-2206.
22. Patienter, der har behov for warfarinbehandling. Heparin med lav molekylvægt er tilladt.