MK-2206, Paclitaxel og Trastuzumab i behandling av pasienter med HER2-overuttrykkende solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert, ikke-opererbar HER2+-kreft. HER2+ vil bli definert som 3+ uttrykk ved immunhistokjemi (IHC) ELLER >2 ganger genamplifikasjon ved Fluorescence In Situ Hybridization (FISH).
2. Mann eller kvinne og ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
3. Ytelsesstatus på 0-2 på ECOG Performance Scale og forventet levealder > 3 måneder.
4. Har evaluerbar sykdom. Målbar sykdom er ikke nødvendig

5. Tilstrekkelig organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) = ≥1 500 /μL
   • Blodplater = ≥100 000 /μL
   • Hemoglobin = ≥9 g/dL
   • Serumkreatinin = ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance = ≥60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer >1,5 x institusjonell ULN
   • Serum totalt bilirubin = ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer >1,5 x ULN
   • AST (SGOT) og ALT (SGPT) = ≤2,5 x ULN
   • Protrombintid (PT)/INR = ≤1,2 x ULN
   • Partiell tromboplastintid (PTT) = ≤1,2 x ULN
   • Fastende serumglukose = ≤126 mg/dl
   • Hemoglobin A1c (HgbA1c) = ≤7 %
   • Kalium = i normalområdet
6. Kvinnelige pasienter i fertil alder må teste negativt for graviditet og godta bruk av effektive prevensjonsmetoder under studien.
7. Frivillig godta å delta ved å gi skriftlig informert samtykke.
8. Kan svelge kapsler og har ingen kirurgisk eller anatomisk tilstand som vil hindre pasienten i å svelge og absorbere orale medisiner fortløpende.
9. Tidligere taksan, trastuzumab, lapatinib og annen HER2-rettet behandling i adjuvant eller metastatisk setting er tillatt.
10. Et hvilket som helst antall tidligere linjer med kjemoterapi i metastatisk setting er tillatt.
11. Samtidig bruk av bisfosfonater er tillatt.
12. Pasienter med stabil og klinisk ubetydelig sykdom i sentralnervesystemet (CNS) tillates. Pasienter må være av med steroider uten nye CNS-symptomer eller funn på røntgenundersøkelse i 1 måned.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasient som har hatt kjemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas, mitomycin C eller bevacizumab), eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene på grunn av tidligere midler administrert mer enn 4 uker før studiedag 1. Pasienten må ikke ha fått trastuzumab eller lapatinib innen 2 uker etter studiedag 1. Hvis pasienten har gjenværende toksisitet fra tidligere behandling, må toksisiteten være ≤ grad 1.
2. Mindre enn 4 uker etter en større kirurgisk prosedyre (definert som en som krevde generell anestesi) (alle kirurgiske sår må være fullstendig leget).
3. Deltar for øyeblikket eller har deltatt i en studie med en undersøkelsesforbindelse eller enhet innen 30 dager etter studiedag 1.
4. Kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med CNS-metastaser som har fullført et behandlingskur vil imidlertid være kvalifisert for studien forutsatt at de er klinisk stabile i minst 1 måned før inntreden som definert som: (1) ingen tegn på ny eller forstørrende CNS-metastase (2) av steroider som brukes til å minimere omkringliggende hjerneødem. Pasienter med klinisk ubetydelige hjernemetastaser som ikke krever behandling er kvalifisert.
5. Har en primær svulst i sentralnervesystemet.
6. Kjent overfølsomhet overfor komponentene i studiemedikamentet eller dets analoger.

7. Historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % på screening ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
   • Klinisk signifikant kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris,
   • Klinisk signifikant hjertearytmi,
   • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, og/eller en gjeldende elektrokardiogram (EKG) sporing som er unormal etter den behandlende etterforskerens oppfatning,
   • QTc (QT-korrigert) forlengelse >450 msek (Bazett's Formula), medfødt langt QT-syndrom og/eller nåværende antiarytmisk terapi, har fått markedsført eller eksperimentell forbindelse i løpet av de siste 4 ukene før studiestart med mulige eller kjente effekter av QT-forlengelse, eller kumulativ høydose antracyklinbehandling.
8. Bevis på klinisk signifikant bradykardi (hjertefrekvens <50), eller en historie med klinisk signifikante bradyarytmier som sick sinus syndrome, 2. grads AV-blokkering (Mobitz Type 2), eller pasienter som tar betablokkere, ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokkere eller digoksin .
9. Ukontrollert hypertensjon (≥140/90 mmHg). Pasienter som er kontrollert på antihypertensive medisiner vil få delta i studien.
10. Betydelig risiko for hypokalemi (f.eks. pasienter på høydose diuretika, eller med tilbakevendende ukontrollert diaré)
11. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta i vurdering fra behandlende etterforsker.
12. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
13. Nåværende regelmessig bruker (inkludert "rekreasjonsbruk") av ulovlige stoffer eller hadde en nylig historie (i løpet av det siste året) med narkotika- eller alkoholmisbruk.
14. Gravid eller ammende, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien.
15. Kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV)-positivt.
16. Kjent historie med hepatitt B eller C eller aktiv hepatitt A.
17. Symptomatisk ascites eller pleural effusjon. En pasient som er klinisk stabil etter behandling for disse tilstandene er kvalifisert.
18. Behandling med orale kortikosteroider (merk: inhalerte kortikosteroider er tillatt). IV decadron pre-medisinering er tillatt.
19. Baseline nevropati av ≥ grad 2.
20. Kjente allergiske reaksjoner på paklitaksel eller IV kontrastfarge til tross for standard profylakse.
21. Pasienter som trenger medisiner som er potente CYP3A4-hemmere eller induktorer. Pasienter som har avbrutt noen av disse medisinene, må ha en utvaskingsperiode på minst 5 dager eller minst 5 halveringstider av stoffet (det som er lengst) før den første dosen av MK-2206.
22. Pasienter som trenger warfarinbehandling. Heparin med lav molekylvekt er tillatt.