MK-2206, Paclitaxel e Trastuzumab nel trattamento di pazienti con tumori maligni solidi con sovraespressione di HER2

Criterio di inclusione:

1. Tumore HER2+ non resecabile, metastatico o localmente avanzato, confermato istologicamente o citologicamente. HER2+ sarà definito come espressione 3+ mediante immunoistochimica (IHC) OPPURE amplificazione genica >2 volte mediante fluorescenza in situ hybridization (FISH).
2. Maschio o femmina e ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Performance status di 0-2 sulla scala delle prestazioni ECOG e aspettativa di vita > 3 mesi.
4. Avere una malattia valutabile. La malattia misurabile non è richiesta

5. Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = ≥1.500 /μL
   • Piastrine = ≥100.000 /μL
   • Emoglobina = ≥9 g/dL
   • Creatinina sierica = ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina calcolata = ≥60 ml/min per pazienti con livelli di creatinina >1,5 x ULN istituzionale
   • Bilirubina totale sierica = ≤1,5 ​​x ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale >1,5 x ULN
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) = ≤2,5 x ULN
   • Tempo di protrombina (PT)/INR = ≤1,2 xULN
   • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) = ≤1,2 xULN
   • Glicemia a digiuno = ≤126 mg/dl
   • Emoglobina A1c (HgbA1c) = ≤7%
   • Potassio = nel range normale
6. La paziente di sesso femminile in età fertile deve risultare negativa al test di gravidanza e accettare l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante lo studio.
7. Accetta volontariamente di partecipare fornendo un consenso informato scritto.
8. In grado di deglutire capsule e non presenta condizioni chirurgiche o anatomiche che impediscano al paziente di deglutire e assorbire farmaci orali su base continuativa.
9. È consentita una precedente terapia diretta con taxani, trastuzumab, lapatinib e altre terapie HER2 in ambito adiuvante o metastatico.
10. È consentito qualsiasi numero di precedenti linee di chemioterapia nel contesto metastatico.
11. È consentito l'uso concomitante di bifosfonati.
12. Sono ammessi pazienti con malattia del sistema nervoso centrale (SNC) stabile e clinicamente insignificante. I pazienti devono sospendere gli steroidi senza nuovi sintomi a carico del sistema nervoso centrale o riscontri all'imaging radiografico per 1 mese.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia o terapia ormonale entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea, mitomicina C o bevacizumab) o che non si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti a precedenti agenti somministrati più di 4 settimane prima del Giorno 1 dello studio. Il paziente non deve aver ricevuto trastuzumab o lapatinib entro 2 settimane dal giorno 1 dello studio. Se il paziente ha una tossicità residua da un trattamento precedente, la tossicità deve essere ≤ Grado 1.
2. Meno di 4 settimane dopo l'intervento chirurgico maggiore (definito come uno che ha richiesto l'anestesia generale) (tutte le ferite chirurgiche devono essere completamente guarite).
3. Partecipa attualmente o ha partecipato a uno studio con un composto o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dal Giorno 1 dello studio.
4. Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. Tuttavia, i pazienti con metastasi del SNC che hanno completato un ciclo di terapia sarebbero eleggibili per lo studio a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 1 mese prima dell'ingresso come definito come: (1) nessuna evidenza di metastasi del SNC nuove o in espansione (2) steroidi che vengono utilizzati per ridurre al minimo l'edema cerebrale circostante. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali clinicamente insignificanti che non richiedono trattamento.
5. Ha un tumore primario del sistema nervoso centrale.
6. Ipersensibilità nota ai componenti del farmaco oggetto dello studio o dei suoi analoghi.

7. Anamnesi o evidenza attuale di cardiopatia clinicamente significativa, tra cui:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% all'ecocardiogramma di screening o alla scansione di acquisizione multigated (MUGA).
   • Insufficienza cardiaca congestizia clinicamente significativa, angina pectoris instabile,
   • Aritmia cardiaca clinicamente significativa,
   • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi e/o un tracciato dell'elettrocardiogramma (ECG) corrente che è anormale secondo l'opinione dello sperimentatore curante,
   • Prolungamento dell'intervallo QTc (QT corretto) >450 msec (Formula di Bazett), sindrome del QT lungo congenito e/o terapia antiaritmica in corso, ha ricevuto qualsiasi composto commercializzato o sperimentale nelle ultime 4 settimane prima di entrare nello studio con effetti possibili o noti del prolungamento dell'intervallo QT o terapia cumulativa con alte dosi di antracicline.
8. Evidenza di bradicardia clinicamente significativa (frequenza cardiaca <50) o una storia di bradiaritmie clinicamente significative come sindrome del nodo del seno, blocco AV di 2° grado (Mobitz Tipo 2) o pazienti che assumono beta-bloccanti, calcio-antagonisti non diidropiridinici o digossina .
9. Ipertensione incontrollata (≥140/90 mmHg). I pazienti controllati con farmaci antipertensivi potranno entrare nello studio.
10. Rischio significativo di ipokaliemia (ad es. Pazienti che assumono diuretici ad alte dosi o con diarrea ricorrente non controllata)
11. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, o non è nell'interesse del paziente partecipare, allo parere del ricercatore curante.
12. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
13. Attuale utente regolare (incluso l'"uso ricreativo") di droghe illecite o con una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di droghe o alcol.
14. - Gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio.
15. Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Storia nota di epatite B o C o epatite A attiva.
17. Ascite sintomatica o versamento pleurico. Un paziente che è clinicamente stabile dopo il trattamento per queste condizioni è idoneo.
18. Trattamento con corticosteroidi orali (nota: i corticosteroidi per via inalatoria sono consentiti). È consentita la premedicazione IV decadron.
19. Neuropatia basale di grado ≥ 2.
20. Reazioni allergiche note al paclitaxel o al mezzo di contrasto EV nonostante la profilassi standard.
21. Pazienti che necessitano di farmaci che sono potenti inibitori o induttori del CYP3A4. I pazienti che hanno interrotto uno qualsiasi di questi farmaci devono avere un periodo di wash-out di almeno 5 giorni o almeno 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose di MK-2206.
22. Pazienti che necessitano di terapia con warfarin. È consentita l'eparina a basso peso molecolare.