MK-2206, Paclitaxel e Trastuzumabe no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos com Superexpressão de HER2

Critério de inclusão:

1. Câncer HER2+ irressecável, metastático ou localmente avançado, confirmado histologicamente ou citologicamente. HER2+ será definido como expressão 3+ por imuno-histoquímica (IHC) OU amplificação gênica >2 vezes por Hibridização In Situ de Fluorescência (FISH).
2. Homem ou mulher e ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Status de desempenho de 0-2 na escala de desempenho ECOG e expectativa de vida > 3 meses.
4. Ter doença avaliável. Doença mensurável não é necessária

5. Função adequada do órgão conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) = ≥1.500 /μL
   • Plaquetas = ≥100.000 /μL
   • Hemoglobina = ≥9 g/dL
   • Creatinina sérica = ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina calculada = ≥60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional
   • Bilirrubina total sérica = ≤1,5 ​​x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) = ≤2,5 x LSN
   • Tempo de protrombina (PT)/INR = ≤1,2 x LSN
   • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) = ≤1,2 x LSN
   • Glicemia sérica em jejum = ≤126 mg/dl
   • Hemoglobina A1c (HgbA1c) = ≤7%
   • Potássio = na faixa normal
6. Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar deve testar negativo para gravidez e concordar com o uso de métodos contraceptivos eficazes durante o estudo.
7. Concorde voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito.
8. Capaz de deglutir cápsulas e não apresentar condição cirúrgica ou anatômica que impeça o paciente de deglutir e absorver medicações orais de forma contínua.
9. Taxano anterior, trastuzumabe, lapatinibe e outras terapias direcionadas a HER2 no cenário adjuvante ou metastático são permitidos.
10. Qualquer número de linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático é permitido.
11. O uso concomitante de bisfosfonatos é permitido.
12. Pacientes com doença do sistema nervoso central (SNC) estável e clinicamente insignificante são permitidos. Os pacientes devem estar sem esteróides sem novos sintomas do SNC ou achados na imagem radiográfica por 1 mês.

Critério de exclusão:

1. Paciente que fez quimioterapia, radioterapia ou terapia hormonal dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C ou bevacizumabe) ou que não se recuperou dos eventos adversos devido a agentes anteriores administrados mais de 4 semanas antes do Dia 1 do Estudo. O paciente não deve ter recebido trastuzumabe ou lapatinibe dentro de 2 semanas do dia 1 do estudo. Se o paciente tiver toxicidade residual do tratamento anterior, a toxicidade deve ser ≤ Grau 1.
2. Menos de 4 semanas após procedimento cirúrgico importante (definido como aquele que requer anestesia geral) (todas as feridas cirúrgicas devem estar totalmente cicatrizadas).
3. Atualmente participando ou participou de um estudo com um composto ou dispositivo experimental dentro de 30 dias do Dia 1 do Estudo.
4. Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. No entanto, pacientes com metástases do SNC que completaram um curso de terapia seriam elegíveis para o estudo, desde que estivessem clinicamente estáveis ​​por pelo menos 1 mês antes da entrada, conforme definido como: (1) nenhuma evidência de metástase do SNC nova ou em expansão (2) off esteróides que são usados ​​para minimizar o edema cerebral circundante. Pacientes com metástases cerebrais clinicamente insignificantes que não requerem tratamento são elegíveis.
5. Tem um tumor primário do sistema nervoso central.
6. Hipersensibilidade conhecida aos componentes do medicamento em estudo ou seus análogos.

7. Histórico ou evidência atual de doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50% no ecocardiograma de triagem ou aquisição multigatada (MUGA).
   • Insuficiência cardíaca congestiva clinicamente significativa, angina pectoris instável,
   • Arritmia cardíaca clinicamente significativa,
   • Infarto do miocárdio durante os últimos 6 meses e/ou um traçado de eletrocardiograma (ECG) atual que seja anormal na opinião do investigador responsável pelo tratamento,
   • QTc (QT corrigido) prolongamento >450 ms (fórmula de Bazett), síndrome do QT longo congênito e/ou terapia antiarrítmica atual, recebeu qualquer composto comercializado ou experimental nas últimas 4 semanas antes de entrar no estudo com efeitos possíveis ou conhecidos de prolongamento do intervalo QT ou terapia cumulativa com altas doses de antraciclinas.
8. Evidência de bradicardia clinicamente significativa (frequência cardíaca <50) ou história de bradiarritmias clinicamente significativas, como síndrome do nódulo sinusal, bloqueio AV de 2º grau (Mobitz tipo 2) ou pacientes em uso de betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio não diidropiridínicos ou digoxina .
9. Hipertensão não controlada (≥140/90 mmHg). Os pacientes controlados com medicação anti-hipertensiva poderão entrar no estudo.
10. Risco significativo de hipocalemia (por exemplo, pacientes em uso de altas doses de diuréticos ou com diarreia recorrente descontrolada)
11. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
12. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
13. Usuário regular atual (incluindo "uso recreativo") de quaisquer drogas ilícitas ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de drogas ou álcool.
14. Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.
15. Conhecido por ser positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
16. História conhecida de hepatite B ou C ou hepatite A ativa.
17. Ascite sintomática ou derrame pleural. Um paciente que está clinicamente estável após o tratamento para essas condições é elegível.
18. Tratamento com corticosteroides orais (nota: são permitidos corticosteroides inalatórios). A pré-medicação IV decadron é permitida.
19. Neuropatia basal de grau ≥ 2.
20. Reações alérgicas conhecidas ao paclitaxel ou corante de contraste IV, apesar da profilaxia padrão.
21. Pacientes que necessitam de medicamentos potentes inibidores ou indutores do CYP3A4. Os pacientes que interromperam qualquer um desses medicamentos devem ter um período de eliminação de pelo menos 5 dias ou pelo menos 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose de MK-2206.
22. Pacientes que necessitam de terapia com varfarina. A heparina de baixo peso molecular é permitida.