MK-2206, Paclitaxel en Trastuzumab bij de behandeling van patiënten met HER2-overexpressie van solide tumor-maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of lokaal gevorderde, inoperabele HER2+-kanker. HER2+ zal worden gedefinieerd als 3+ expressie door immunohistochemie (IHC) OF >2-voudige genamplificatie door Fluorescentie In Situ Hybridisatie (FISH).
2. Man of vrouw en ≥18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Prestatiestatus van 0-2 op de ECOG Performance Scale en levensverwachting > 3 maanden.
4. Een meetbare ziekte hebben. Meetbare ziekte is niet vereist

5. Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) = ≥1.500 /μL
   • Bloedplaatjes = ≥100.000 /μL
   • Hemoglobine = ≥9 g/dl
   • Serumcreatinine = ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF berekende creatinineklaring = ≥60 ml/min voor patiënten met creatininewaarden >1,5 x institutionele ULN
   • Serum totaal bilirubine = ≤1,5 ​​x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN
   • AST (SGOT) en ALT (SGPT) = ≤2,5 x ULN
   • Protrombinetijd (PT)/INR = ≤1,2 x ULN
   • Partiële tromboplastinetijd (PTT) = ≤1,2 x ULN
   • Nuchtere serumglucose = ≤126 mg/dl
   • Hemoglobine A1c (HgbA1c) = ≤7%
   • Kalium = in normaal bereik
6. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten negatief testen op zwangerschap en akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden tijdens de studie.
7. Ga vrijwillig akkoord met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
8. Kan capsules doorslikken en heeft geen chirurgische of anatomische aandoening die de patiënt ervan weerhoudt om voortdurend orale medicatie in te slikken en op te nemen.
9. Voorafgaande taxane, trastuzumab, lapatinib en andere op HER2 gerichte therapie in de adjuvante of gemetastaseerde setting is toegestaan.
10. Elk aantal eerdere lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting is toegestaan.
11. Gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten is toegestaan.
12. Patiënten met een stabiele en klinisch niet-significante ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn toegestaan. Patiënten moeten gedurende 1 maand geen steroïden meer gebruiken zonder nieuwe CZS-symptomen of bevindingen op radiografische beeldvorming.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt die chemotherapie, radiotherapie of hormonale therapie heeft gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea, mitomycine C of bevacizumab), of die niet is hersteld van de bijwerkingen als gevolg van eerdere middelen die meer dan 4 weken voorafgaand aan Studiedag 1 zijn toegediend. De patiënt mag geen trastuzumab of lapatinib hebben gekregen binnen 2 weken na studiedag 1. Als de patiënt resterende toxiciteit heeft van eerdere behandeling, moet de toxiciteit ≤ Graad 1 zijn.
2. Minder dan 4 weken na een grote chirurgische ingreep (gedefinieerd als een ingreep waarvoor algehele anesthesie nodig was) (alle chirurgische wonden moeten volledig genezen zijn).
3. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie met een onderzoeksverbinding of -apparaat binnen 30 dagen na studiedag 1.
4. Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met CZS-metastasen die een therapiekuur hebben voltooid, komen echter in aanmerking voor de studie, op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan opname, zoals gedefinieerd als: (1) geen bewijs van nieuwe of vergrote CZS-metastasen (2) van steroïden die worden gebruikt om omliggend hersenoedeem te minimaliseren. Patiënten met klinisch niet-significante hersenmetastasen die geen behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
5. Heeft een primaire tumor in het centrale zenuwstelsel.
6. Bekende overgevoeligheid voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel of zijn analogen.

7. Geschiedenis of huidig ​​​​bewijs van klinisch significante hartaandoeningen, waaronder:

   • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% bij screening-echocardiogram of multigated-acquisitie-scan (MUGA).
   • Klinisch significant congestief hartfalen, instabiele angina pectoris,
   • Klinisch significante hartritmestoornissen,
   • Myocardinfarct gedurende de laatste 6 maanden, en/of een huidige elektrocardiogram (ECG)-registratie die abnormaal is naar de mening van de behandelend Onderzoeker,
   • QTc (QT-gecorrigeerde) verlenging >450 msec (formule van Bazett), congenitaal lang QT-syndroom en/of huidige anti-aritmische therapie, heeft in de laatste 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie een op de markt gebracht of experimenteel middel gekregen met mogelijke of bekende effecten van QT-verlenging of cumulatieve behandeling met hoge doses anthracycline.
8. Bewijs van klinisch significante bradycardie (hartslag <50), of een voorgeschiedenis van klinisch significante bradyaritmieën zoals sick sinus-syndroom, 2e graads AV-blok (Mobitz Type 2), of patiënten die bètablokkers, non-dihydropyridine calciumantagonisten of digoxine gebruiken .
9. Ongecontroleerde hypertensie (≥140/90 mmHg). Patiënten die onder controle zijn met antihypertensiva mogen deelnemen aan het onderzoek.
10. Aanzienlijk risico op hypokaliëmie (bijv. patiënten die hoge doses diuretica gebruiken of met terugkerende ongecontroleerde diarree)
11. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend Onderzoeker.
12. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
13. Huidige regelmatige gebruiker (inclusief "recreatief gebruik") van illegale drugs of een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van drugs- of alcoholmisbruik.
14. Zwanger of borstvoeding gevend, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek.
15. Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief.
16. Bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B of C of actieve Hepatitis A.
17. Symptomatische ascites of pleurale effusie. Een patiënt die klinisch stabiel is na behandeling voor deze aandoeningen komt in aanmerking.
18. Behandeling met orale corticosteroïden (let op: inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan). IV decadron premedicatie is toegestaan.
19. Baseline neuropathie van ≥ graad 2.
20. Bekende allergische reacties op paclitaxel of intraveneuze contrastvloeistof ondanks standaard profylaxe.
21. Patiënten die medicijnen nodig hebben die krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren zijn. Patiënten die met een van deze medicijnen zijn gestopt, moeten voorafgaand aan de eerste dosis MK-2206 een wash-outperiode van ten minste 5 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) hebben.
22. Patiënten die warfarinetherapie nodig hebben. Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan.