MK-2206, paklitaksel i trastuzumab w leczeniu pacjentów z nowotworami litymi z nadekspresją HER2

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak HER2+ z przerzutami lub miejscowo zaawansowany. HER2+ zostanie zdefiniowany jako ekspresja 3+ metodą immunohistochemiczną (IHC) LUB >2-krotna amplifikacja genu metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH).
2. Mężczyzna lub kobieta i ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Stan sprawności 0-2 w skali sprawności ECOG i oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
4. Mieć dającą się ocenić chorobę. Mierzalna choroba nie jest wymagana

5. Odpowiednia czynność narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) = ≥1500 /μl
   • Płytki krwi = ≥100 000 /μl
   • Hemoglobina = ≥9 g/dl
   • Stężenie kreatyniny w surowicy = ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB obliczony klirens kreatyniny = ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 x ULN w placówce
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy = ≤1,5 ​​x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN
   • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) = ≤2,5 x GGN
   • Czas protrombinowy (PT)/INR = ≤1,2 x GGN
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) = ≤1,2 x GGN
   • Stężenie glukozy w surowicy na czczo = ≤126 mg/dl
   • Hemoglobina A1c (HgbA1c) = ≤7%
   • Potas = w normie
6. Pacjentka w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik testu na ciążę i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas badania.
7. Dobrowolnie wyrazić zgodę na udział, wyrażając pisemną świadomą zgodę.
8. Pacjent jest w stanie połykać kapsułki i nie ma żadnych schorzeń chirurgicznych ani anatomicznych, które uniemożliwiałyby pacjentowi na bieżąco połykanie i wchłanianie leków doustnych.
9. Dozwolone jest uprzednie leczenie taksanem, trastuzumabem, lapatynibem i inną terapią ukierunkowaną na HER2 w leczeniu adjuwantowym lub przerzutowym.
10. Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych linii chemioterapii w przypadku przerzutów.
11. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie bisfosfonianów.
12. Pacjenci ze stabilną i nieistotną klinicznie chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są dopuszczani. Pacjenci muszą być odstawieni od sterydów bez nowych objawów ze strony OUN lub wyników badań radiologicznych przez 1 miesiąc.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent, który przeszedł chemioterapię, radioterapię lub terapię hormonalną w ciągu ostatnich 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, mitomycyny C lub bewacyzumabu) lub który nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszymi lekami podanymi ponad 4 tygodnie przed dniem badania 1. Pacjent nie mógł otrzymywać trastuzumabu ani lapatynibu w ciągu 2 tygodni od pierwszego dnia badania. Jeśli u pacjenta występują pozostałości toksyczności po wcześniejszym leczeniu, toksyczność musi być ≤ stopnia 1.
2. Mniej niż 4 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym (zdefiniowanym jako wymagający znieczulenia ogólnego) (wszystkie rany chirurgiczne muszą być całkowicie wygojone).
3. Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w badaniu z badanym związkiem lub urządzeniem w ciągu 30 dni od pierwszego dnia badania.
4. Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Jednak pacjenci z przerzutami do OUN, którzy ukończyli cykl leczenia, kwalifikują się do badania, pod warunkiem że ich stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem, zdefiniowany jako: (1) brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do OUN (2) od sterydów, które są stosowane w celu zminimalizowania otaczającego obrzęku mózgu. Kwalifikują się pacjenci z klinicznie nieistotnymi przerzutami do mózgu, którzy nie wymagają leczenia.
5. Ma pierwotnego guza ośrodkowego układu nerwowego.
6. Znana nadwrażliwość na składniki badanego leku lub jego analogi.

7. Historia lub aktualne dowody klinicznie istotnej choroby serca, w tym:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w przesiewowym echokardiogramie lub wielobramkowej akwizycji (MUGA).
   • Klinicznie istotna zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna,
   • Klinicznie istotna arytmia serca,
   • zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy i/lub aktualny zapis elektrokardiogramu (EKG) nieprawidłowy w opinii prowadzącego badanie,
   • Wydłużenie odstępu QTc (QT skorygowane) > 450 ms (wzór Bazetta), wrodzony zespół długiego odstępu QT i/lub bieżąca terapia antyarytmiczna, w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem do badania otrzymywało jakikolwiek dostępny na rynku lub eksperymentalny związek z możliwymi lub znanymi skutkami wydłużenia odstępu QT lub skumulowanej terapii dużymi dawkami antracyklin.
8. Dowody na klinicznie istotną bradykardię (częstość akcji serca <50) lub historię klinicznie istotnych bradyarytmii, takich jak zespół chorego węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (Mobitz typu 2) lub pacjenci przyjmujący beta-adrenolityki, niedihydropirydynowe blokery kanału wapniowego lub digoksynę .
9. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (≥140/90 mmHg). Do badania zostaną dopuszczeni pacjenci, którzy są kontrolowani za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych.
10. Znaczne ryzyko hipokaliemii (np. pacjenci stosujący duże dawki leków moczopędnych lub z nawracającymi niekontrolowanymi biegunkami)
11. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział pacjenta w całym czasie trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia prowadzącego badanie.
12. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
13. Aktualny regularny użytkownik (w tym „rekreacyjny”) jakichkolwiek nielegalnych narkotyków lub miał niedawną historię (w ciągu ostatniego roku) nadużywania narkotyków lub alkoholu.
14. Ciąża lub karmienie piersią lub spodziewanie się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania.
15. Wiadomo, że jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
16. Znana historia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lub czynnego zapalenia wątroby typu A.
17. Objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy. Kwalifikuje się pacjent, którego stan kliniczny jest stabilny po leczeniu tych schorzeń.
18. Leczenie kortykosteroidami doustnymi (uwaga: dozwolone są kortykosteroidy wziewne). Dozwolona jest premedykacja dożylna dekadrona.
19. Wyjściowa neuropatia stopnia ≥ 2.
20. Znane reakcje alergiczne na paklitaksel lub dożylny barwnik kontrastowy pomimo standardowej profilaktyki.
21. Pacjenci, którzy wymagają leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4. Pacjenci, którzy przerwali którykolwiek z tych leków, muszą mieć okres wypłukiwania leku wynoszący co najmniej 5 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką MK-2206.
22. Pacjenci wymagający leczenia warfaryną. Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa.