MK-2206, паклитаксел и трастузумаб в лечении пациентов с солидными опухолями со сверхэкспрессией HER2

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или местно-распространенный нерезектабельный рак HER2+. HER2+ будет определяться как экспрессия 3+ с помощью иммуногистохимии (IHC) ИЛИ > 2-кратная амплификация гена с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
2. Мужчина или женщина и возраст ≥18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Статус производительности 0-2 по шкале эффективности ECOG и ожидаемая продолжительность жизни> 3 месяцев.
4. Иметь поддающееся оценке заболевание. Измеряемое заболевание не требуется

5. Адекватная функция органов, на что указывают следующие лабораторные показатели:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) = ≥1500/мкл
   • Тромбоциты = ≥100 000/мкл
   • Гемоглобин = ≥9 г/дл
   • Креатинин сыворотки = ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ расчетный клиренс креатинина = ≥60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина >1,5 x ВГН в стационаре
   • Общий билирубин в сыворотке = ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина >1,5 x ВГН
   • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) = ≤2,5 x ULN
   • Протромбиновое время (ПВ)/МНО = ≤1,2 х ВГН
   • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = ≤1,2 х ВГН
   • Глюкоза сыворотки натощак = ≤126 мг/дл
   • Гемоглобин A1c (HgbA1c) = ≤7%
   • Калий = в пределах нормы
6. Женщина-пациент детородного возраста должна иметь отрицательный результат теста на беременность и согласиться на использование эффективных методов контрацепции во время исследования.
7. Добровольно согласиться на участие, дав письменное информированное согласие.
8. Способен глотать капсулы и не имеет хирургического или анатомического заболевания, которое мешает пациенту глотать и поглощать пероральные лекарства на постоянной основе.
9. Допускается предварительная терапия таксаном, трастузумабом, лапатинибом и другой HER2-направленной терапией в адъювантной или метастатической обстановке.
10. Допускается любое количество предшествующих линий химиотерапии в условиях метастазирования.
11. Допускается одновременный прием бисфосфонатов.
12. Допускаются пациенты со стабильными и клинически незначимыми заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС). Пациенты должны отказаться от стероидов при отсутствии новых симптомов со стороны ЦНС или рентгенологических данных в течение 1 месяца.

Критерий исключения:

1. Пациент, который прошел химиотерапию, лучевую терапию или гормональную терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины, митомицина С или бевацизумаба) или который не оправился от нежелательных явлений, вызванных предыдущими агентами, которые вводились более чем за 4 недели до дня исследования 1. Пациент не должен получать трастузумаб или лапатиниб в течение 2 недель после первого дня исследования. Если у пациента имеется остаточная токсичность от предшествующего лечения, токсичность должна быть ≤ степени 1.
2. Менее 4 недель после серьезной хирургической процедуры (определяемой как операция, требующая общей анестезии) (все хирургические раны должны быть полностью заживлены).
3. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании с исследуемым соединением или устройством в течение 30 дней после 1-го дня исследования.
4. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Тем не менее, пациенты с метастазами в ЦНС, завершившие курс терапии, будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они клинически стабильны в течение как минимум 1 месяца до включения, что определяется как: (1) отсутствие признаков новых или увеличивающихся метастазов в ЦНС (2) от стероидов, которые используются для минимизации окружающего отека мозга. Пациенты с клинически незначительными метастазами в головной мозг, не требующие лечения, имеют право на участие.
5. Имеет первичную опухоль центральной нервной системы.
6. Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемого препарата или его аналогам.

7. История или текущие данные о клинически значимом заболевании сердца, включая:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% при скрининговой эхокардиограмме или сканировании с множественным входом (MUGA).
   • Клинически значимая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия,
   • Клинически значимая сердечная аритмия,
   • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев и/или текущая запись электрокардиограммы (ЭКГ), которая, по мнению лечащего исследователя, является ненормальной,
   • QTc (с поправкой на интервал QT) удлинение >450 мс (формула Базетта), врожденный синдром удлиненного интервала QT и/или текущая антиаритмическая терапия, получатель любого продаваемого или экспериментального препарата за последние 4 недели до включения в исследование с возможными или известными эффектами удлинения интервала QT или кумулятивной терапии высокими дозами антрациклинов.
8. Доказательства клинически значимой брадикардии (частота сердечных сокращений <50) или клинически значимые брадиаритмии в анамнезе, такие как синдром слабости синусового узла, АВ-блокада 2-й степени (тип Мобитца 2), или пациенты, принимающие бета-блокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов или дигоксин. .
9. Неконтролируемая артериальная гипертензия (≥140/90 мм рт.ст.). Пациенты, находящиеся под контролем антигипертензивных препаратов, будут допущены к участию в исследовании.
10. Значительный риск гипокалиемии (например, у пациентов, принимающих высокие дозы диуретиков или с рецидивирующей неконтролируемой диареей)
11. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
12. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
13. Текущий постоянный потребитель (включая «употребление в рекреационных целях») любых запрещенных наркотиков или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления наркотиками или алкоголем.
14. Беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение предполагаемой продолжительности исследования.
15. Известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
16. Известная история гепатита В или С или активного гепатита А.
17. Симптоматический асцит или плеврит. Пациент, который клинически стабилен после лечения этих состояний, имеет право на участие.
18. Лечение пероральными кортикостероидами (примечание: разрешены ингаляционные кортикостероиды). Допускается премедикация IV декадрон.
19. Исходная невропатия ≥ 2 степени.
20. Известные аллергические реакции на паклитаксел или внутривенное введение контрастного вещества, несмотря на стандартную профилактику.
21. Пациенты, которым требуются лекарства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4. Пациенты, прекратившие прием любого из этих препаратов, должны иметь период вымывания не менее 5 дней или не менее 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы MK-2206.
22. Пациенты, нуждающиеся в терапии варфарином. Разрешен низкомолекулярный гепарин.