MK-2206, paclitaxel y trastuzumab en el tratamiento de pacientes con tumores malignos sólidos que sobreexpresan HER2

Criterios de inclusión:

1. Cáncer HER2+ no resecable confirmado histológica o citológicamente, metastásico o localmente avanzado. HER2+ se definirá como expresión 3+ por inmunohistoquímica (IHC) O >2 veces la amplificación génica por hibridación fluorescente in situ (FISH).
2. Hombre o mujer y mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3. Estado funcional de 0-2 en la escala de rendimiento ECOG y esperanza de vida > 3 meses.
4. Tener una enfermedad evaluable. No se requiere enfermedad medible

5. Función adecuada del órgano según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) = ≥1500 /μL
   • Plaquetas = ≥100.000 /μL
   • Hemoglobina = ≥9 g/dL
   • Creatinina sérica = ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado = ≥60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina >1,5 x LSN institucional
   • Bilirrubina sérica total = ≤1,5 ​​x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 x ULN
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) = ≤2,5 x LSN
   • Tiempo de protrombina (PT)/INR = ≤1,2 x ULN
   • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = ≤1,2 x ULN
   • Glucosa sérica en ayunas = ≤126 mg/dl
   • Hemoglobina A1c (HgbA1c) = ≤7%
   • Potasio = en rango normal
6. La paciente en edad fértil debe dar negativo en la prueba de embarazo y estar de acuerdo con el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio.
7. Acepte voluntariamente participar dando su consentimiento informado por escrito.
8. Capaz de tragar cápsulas y no tiene una condición quirúrgica o anatómica que impida que el paciente trague y absorba medicamentos orales de manera continua.
9. Se permite el tratamiento previo con taxanos, trastuzumab, lapatinib y otros tratamientos dirigidos contra HER2 en el entorno adyuvante o metastásico.
10. Se permite cualquier número de líneas previas de quimioterapia en el entorno metastásico.
11. Se permite el uso concomitante de bisfosfonatos.
12. Se permiten pacientes con enfermedad del sistema nervioso central (SNC) estable y clínicamente insignificante. Los pacientes deben estar sin esteroides sin nuevos síntomas del SNC o hallazgos en las imágenes radiográficas durante 1 mes.

Criterio de exclusión:

1. Paciente que haya recibido quimioterapia, radioterapia o terapia hormonal dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C o bevacizumab), o que no se haya recuperado de los eventos adversos debidos a agentes previos administrados más de 4 semanas antes del Día 1 del Estudio. El paciente no debe haber recibido trastuzumab o lapatinib dentro de las 2 semanas posteriores al día 1 del estudio. Si el paciente tiene toxicidad residual del tratamiento anterior, la toxicidad debe ser ≤ Grado 1.
2. Menos de 4 semanas después de un procedimiento quirúrgico mayor (definido como uno que requirió anestesia general) (todas las heridas quirúrgicas deben estar completamente curadas).
3. Participa actualmente o ha participado en un estudio con un compuesto o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores al Día 1 del estudio.
4. Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Sin embargo, los pacientes con metástasis en el SNC que hayan completado un curso de terapia serían elegibles para el estudio siempre que estén clínicamente estables durante al menos 1 mes antes del ingreso, según se define como: (1) sin evidencia de metástasis en el SNC nuevas o en aumento (2) de los esteroides que se utilizan para minimizar el edema cerebral circundante. Los pacientes con metástasis cerebrales clínicamente insignificantes que no requieren tratamiento son elegibles.
5. Tiene un tumor primario del sistema nervioso central.
6. Hipersensibilidad conocida a los componentes del fármaco del estudio o sus análogos.

7. Historial o evidencia actual de enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % en el ecocardiograma de detección o exploración de adquisición multigated (MUGA).
   • Insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente significativa, angina de pecho inestable,
   • Arritmia cardíaca clínicamente significativa,
   • Infarto de miocardio durante los últimos 6 meses, y/o un trazado de electrocardiograma (ECG) actual que es anormal en la opinión del Investigador tratante,
   • QTc (QT corregido) prolongación >450 mseg (fórmula de Bazett), síndrome de QT congénitamente largo y/o terapia antiarrítmica actual, ha recibido cualquier compuesto comercializado o experimental en las últimas 4 semanas antes de ingresar al estudio con efectos posibles o conocidos de prolongación del intervalo QT o tratamiento acumulativo de antraciclinas en dosis altas.
8. Evidencia de bradicardia clínicamente significativa (frecuencia cardíaca <50) o antecedentes de bradiarritmias clínicamente significativas, como síndrome del seno enfermo, bloqueo AV de segundo grado (Mobitz tipo 2), o pacientes que toman bloqueadores beta, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos o digoxina .
9. Hipertensión no controlada (≥140/90 mmHg). Los pacientes que estén controlados con medicación antihipertensiva podrán participar en el estudio.
10. Riesgo significativo de hipopotasemia (p. ej., pacientes con dosis altas de diuréticos o con diarrea recurrente no controlada)
11. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio, o que no sea lo mejor para el paciente participar, en el opinión del Investigador tratante.
12. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
13. Consumidor habitual actual (incluido el "uso recreativo") de cualquier droga ilícita o antecedentes recientes (dentro del último año) de abuso de drogas o alcohol.
14. Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio.
15. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
16. Antecedentes conocidos de hepatitis B o C o hepatitis A activa.
17. Ascitis sintomática o derrame pleural. Un paciente que está clínicamente estable después del tratamiento para estas condiciones es elegible.
18. Tratamiento con corticosteroides orales (nota: los corticosteroides inhalados están permitidos). Se permite la premedicación con decadrones intravenosos.
19. Neuropatía basal de ≥ grado 2.
20. Reacciones alérgicas conocidas al paclitaxel o al medio de contraste intravenoso a pesar de la profilaxis estándar.
21. Pacientes que requieran medicamentos que sean potentes inhibidores o inductores de CYP3A4. Los pacientes que descontinuaron cualquiera de estos medicamentos deben tener un período de lavado de al menos 5 días o al menos 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de MK-2206.
22. Pacientes que requieren tratamiento con warfarina. Se permite la heparina de bajo peso molecular.