使用药物遗传学改善早发性糖尿病的治疗 (UNITED)

目的：该项目的目的是确定一条患者途径，确保年轻发病的糖尿病患者（诊断年龄 <30 岁）进行一系列系统的调查，以便进行适当的基因检测，从而在需要时适当改变治疗。

目标：

1. 建立和测试一种护理途径，以检测诊断为 30 岁之前和目前 50 岁以下的糖尿病患者的单基因糖尿病。 这将表明单基因糖尿病的流行。
2. 衡量将单基因糖尿病患者的治疗从初始治疗（通常是胰岛素注射）转变为适当治疗（通常是口服磺脲类药物）的成功、成本和潜在经济效益。
3. 获得必要的数据以开发合适的健康经济模型。

该项目将为诊断和治疗 30 岁以下糖尿病的系统性护理途径的基于成本的模型提供证据。 该途径将根据临床、生化（尿液 C 肽）和免疫学（胰腺自身抗体）标准选择受试者进行基因检测。 目前的方法依赖于临床医生认识到单基因原因的可能性并安排基因检测。 在英国，只有不到 5% 的估计单基因糖尿病病例得到确认，这意味着多达 20,000 名糖尿病患者正在接受不适当的治疗。 经分子遗传学检测证实患有单基因糖尿病的患者可能会受益于从胰岛素和其他疗法转变为仅使用磺脲类药物或饮食治疗。 在年轻发病的糖尿病中系统地靶向使用分子遗传学检测将导致根据病因进行分层治疗，从而提高疗效、生活质量和长期并发症风险，同时减少副作用和成本。

该项目旨在为 30 岁以下确诊患者开发一种检测途径，以确定哪些人应该接受基因检测。 这将包括三个阶段：1) 尿检，以确定患者是否正在制造自己的胰岛素； 2) 对于那些自己制造胰岛素的人，将进行进一步的血液检查，以检测在 1 型糖尿病中发现的抗体； 3) 抗体呈阴性者，将进行基因检测，以确定是否患有单基因糖尿病。 被发现患有单基因糖尿病的人可能会改变他们的治疗方法。

项目计划 该项目将以埃克塞特为基地，并与 Ninewells Hospital Trust 和苏格兰邓迪大学的同事合作开展。 在 Tayside 和 Devon 的特定地理区域内，所有被诊断为 30 岁以下且目前年龄小于 50 岁的糖尿病患者将被邀请参加该研究。 我们估计将从总人口 800,000 人（德文郡 400,000 人和泰赛德郡 400,000 人）中确定 3,000 名患者的潜在群体，其中大约 90% (n=2700) 可能接受胰岛素治疗。

招聘后的初始程序：

将向参与者提供一份书面患者信息表、一份知情同意书、一个尿液样本容器和样本收集的书面说明。 基线数据将由研究团队成员面对面或通过电话收集。 参与者将被要求在一天的主餐后 2 小时提供一份尿液样本。 所有受试者的基线数据将包括年龄、诊断时的年龄、糖尿病病程、身高、体重、初始/当前治疗以及任何糖尿病家族史。 将获得访问其医疗记录的许可，以澄清或确认相关临床数据。 参与者将被要求将填妥的同意书和尿液样本返还给研究团队，或者如果样本被返还给当地的全科医生，则通过常规的 NHS 快递服务。

在泰赛德，临床诊断为 1 型糖尿病且年龄超过 16 岁的患者最初将被招募到苏格兰糖尿病研究网络 1 型糖尿病生物资源（伦理学编号：10/S140243）。 那些被诊断为 30 岁以下且目前年龄不到 50 岁的人，将被要求将餐后尿液样本返回给研究团队，并将像其他 UNITED 研究参与者一样进行。

在初步尿检后，UCPCR 阴性的参与者将通过标准化信件获知结果。 这将完成他们对项目的参与。

UCPCR 阳性的参与者将被研究团队的一名成员告知他们的结果，并有机会讨论对项目下一阶段的影响。

1. UCPCR阳性患者：

   参加者将被邀请到半岛临床研究设施 (PCRF)、Ninewells 临床研究中心 (NCRC) 或当地合适的场所，在那里，胰腺自身抗体（GAD 和 IA2）、DNA 提取和 HbA1c 的血样将由专业医师采集研究组成员。

   在此初始抗体筛选之后，那些被发现抗体呈阳性的参与者将通过标准化信件 (Stage2/GADpos/Vs1/0810) 获知他们的结果。 这将完成他们对项目的参与。

   那些被发现抗体阴性的参与者将由研究团队的一名成员亲自告知他们的结果，并有机会讨论对项目下一阶段的影响。

2. UCPCR阳性和抗体阴性患者：

   现在已知 UCPCR 阳性和抗体阴性的参与者将接受单基因糖尿病的基因筛查。 受过遗传咨询培训的研究团队将提供有关基因检测的影响以及阳性或阴性结果对个人可能产生的后果以及在阳性结果的情况下对其他家庭成员的影响的信息.

   那些在基因筛查后被发现呈阴性的参与者将被研究小组的一名成员告知他们的结果。 随后将收到一封标准化信件 (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810)，这将完成他们对项目的参与。

   基因筛查结果呈阳性的参与者将由研究团队的一名成员亲自告知他们的结果，并有机会讨论对项目下一阶段的影响。

3. 项目后续阶段的参与者现在定义为：

   • UCPCR阳性
   • 抗体阴性
   • 经分子遗传学检测证实患有单基因糖尿病。

预计参与者可能需要审查和修订他们目前的治疗。 该审查将由管理参与者糖尿病的 NHS 临床医生进行。 他们将听取 NHS 单基因糖尿病临床专家的意见。

将确定患有单基因糖尿病的患者转移至替代治疗 审查后，所有未接受适当治疗的参与者将转移至 HNF1A/HNF4A 磺脲类药物，不接受 GCK 突变治疗。 由于这些受试者只有在通过筛选程序后才会被确定，为了增加这部分项目的人数并能够准确评估转移的潜在成本和收益，我们还将通过以下方式招募患者进行评估包括在项目之外诊断出的单基因糖尿病患者。 目前，该诊断实验室每月鉴定大约 10 名新的英国患者。 推荐临床医生将通过标准化信函（MODY 推荐临床医生求职信 - Vs1/0810）收到有关该项目的书面信息，该信函将随附测试结果。 通过这条途径确定的参与者将使我们能够招募更多的患者，以确保有足够的数据来为未来开发健康经济模型所需的估计达到良好的置信限度。

治疗转移对血糖控制和生活质量的成功评估：

参与者将被要求填写基线标准化问卷（ADDQoL、EQ5D 和 DTSQ）以评估患者报告的结果，包括：糖尿病对他们生活质量的影响、他们目前的健康状况以及他们对当前治疗的治疗满意度。 要求儿童参与者填写适合年龄的研究问卷：ADDQoL-Teen（适用于 16 岁以下的青少年）、ADDQoL-Junior（适用于 5-8 岁的儿童）、ADDQoL-Junior Plus（适用于 9- 12岁），EQ-5D青年/儿童（7-12岁），DTSQ-青少年（16岁以下的青少年）。 在适当的情况下，那些负有父母责任的人将被要求通过填写 DTSQ-Parent 来提供信息。

治疗改变后，糖尿病专家研究护士将根据参与者的要求对参与者进行随访，以评估他们的治疗需求或提供情感支持。 这可能最初是第一周每天一次，然后随着个体对他们的新治疗变得自信并且他们的血糖水平稳定而逐渐减少。 时间将取决于个人需要。

治疗后问卷跟进：

1 个月 - 重复 DTSQ 和 EQ5D 6 个月 - 重复 DTSQ 和 EQ5D 和 ADDQoL 12 个月重复 DTSQ，然后是 DTSQc、EQ5D 和 ADDQoL。

将在 3、6 和 12 个月时采集 HbA1C 的血样。

参与者参与研究将在初始治疗改变后 12 个月完成。 在这 12 个月期间，这些参与者的临床护理仍将由其 NHS 临床医生负责。 NHS 单基因糖尿病专家将通知这些临床医生。

健康经济模型原型的开发 将开发健康经济模型来比较新护理途径与当前实践的可能成本和效果。 这将通过对当前相关经济文献的系统回顾和建立在现有糖尿病经济模型的基础上提供信息。 该项目的结果也将通知它。

资金来源：这项研究得到了健康创新挑战基金 (HICF) 的资助，该基金是卫生部和 Wellcome Trust 的合资企业。 项目资金将由埃克塞特大学管理。 埃克塞特大学和邓迪大学之间将建立合作协议，以确定两个组织之间的资金分配。